Zmiana terapii w RRMS: alemtuzumab jako alternatywa dla natalizumabu

Jakie wyzwania niesie zmiana terapii w RRMS?

Badanie prospektywne, obserwacyjne, wieloośrodkowe przeprowadzone w trzech włoskich ośrodkach leczenia stwardnienia rozsianego oceniało skuteczność i bezpieczeństwo stosowania alemtuzumabu jako strategii wyjścia z terapii natalizumabem u pacjentów z rzutowo-remisyjną postacią stwardnienia rozsianego (RRMS).

Do badania włączono 35 pacjentów z RRMS, którzy wcześniej byli leczeni natalizumabem. Głównym powodem przerwania terapii natalizumabem było ryzyko postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii (PML) u pacjentów z dodatnimi przeciwciałami przeciwko wirusowi JC (82,9% przypadków). Pozostałe powody obejmowały wzrost poziomu transaminaz (5,7%), aktywność radiologiczną (8,6%) oraz decyzję pacjenta (2,8%). Mediana liczby infuzji natalizumabu przed zmianą terapii wynosiła 19 (zakres 3-86), a mediana okresu przerwy między ostatnią infuzją natalizumabu a rozpoczęciem alemtuzumabu wynosiła 2 miesiące (zakres 1-5).

Natalizumab jest humanizowanym rekombinowanym przeciwciałem monoklonalnym, które wiąże się z łańcuchem α4 integryny VLA-4 (very late activation antigen-4). Jest terapią o wysokiej skuteczności w RRMS, jednak jego potencjał terapeutyczny jest ograniczony przez ryzyko PML, wirusowej infekcji mózgu wywołanej przez wirusa JC. Pacjenci wcześniej leczeni lekami immunosupresyjnymi, z dodatnimi przeciwciałami JCV i stosujący natalizumab przez ponad 2 lata mają najwyższe ryzyko rozwoju PML.

Wiadomo, że przerwanie leczenia natalizumabem wiąże się z efektem odbicia aktywności choroby, który osiąga szczyt około 4-7 miesięcy po przerwaniu leczenia. Aby uniknąć tego efektu, stosuje się różne strategie terapeutyczne, w tym przejście na fingolimod, rytuksymab czy okrelizumab. Alemtuzumab, przeciwciało monoklonalne anty-CD52, którego skuteczność została szeroko udowodniona w badaniach klinicznych i w praktyce klinicznej, stanowi kolejną opcję dla pacjentów z aktywną postacią RRMS.

Czy alemtuzumab to skuteczne rozwiązanie?

W okresie przerwy między terapiami nie zaobserwowano żadnych rzutów klinicznych ani aktywności radiologicznej. Badanie MRI mózgu wykonane bezpośrednio przed rozpoczęciem alemtuzumabu nie wykazało żadnych oznak sugerujących PML. W ciągu pierwszych 6 miesięcy po infuzji alemtuzumabu u żadnego pacjenta nie wystąpił rzut kliniczny. U 31 z 35 pacjentów (88,6%) MRI mózgu pozostało stabilne, podczas gdy u 4 pacjentów (11,4%) zaobserwowano aktywność radiologiczną bez objawów klinicznych. U 31 z 35 pacjentów EDSS pozostał stabilny lub uległ zmniejszeniu w porównaniu do wartości wyjściowej.

Po 12 miesiącach, tuż przed drugim cyklem alemtuzumabu, nadal nie odnotowano żadnych rzutów klinicznych. U 33 z 35 pacjentów (94,3%) MRI mózgu pozostało stabilne, a u 2 pacjentów (5,7%) wykazano aktywność radiologiczną bez rzutu klinicznego. U 30 z 35 pacjentów EDSS pozostał stabilny lub uległ zmniejszeniu. Status NEDA-3 (brak oznak aktywności choroby) osiągnęło 80% pacjentów po 12 miesiącach.

Dla 17 pacjentów z ośrodka wiodącego dostępna była dłuższa obserwacja (mediana 3,5 roku). Status NEDA-3 utrzymywał się u 14 z 17 pacjentów (82%) na koniec okresu obserwacji. Utrata statusu NEDA-3 u trzech pacjentów była spowodowana aktywnością radiologiczną i wystąpiła w pierwszym roku po drugim cyklu alemtuzumabu.

Jakie ryzyka i strategie profilaktyczne warto znać?

Warto zauważyć, że decyzje terapeutyczne po utracie statusu NEDA-3 obejmowały wznowienie natalizumabu (1 pacjent), trzeci cykl alemtuzumabu (1 pacjent) i autologiczny przeszczep komórek macierzystych (1 pacjent). Co ciekawe, w pierwszym przypadku natalizumab był w stanie kontrolować chorobę, podobnie jak przed rozpoczęciem alemtuzumabu. W drugim przypadku pacjent nie zareagował na trzeci cykl alemtuzumabu ani na kolejną terapię modyfikującą przebieg choroby (przeciwciało monoklonalne anty-CD20). W trzecim przypadku pacjent przeszedł autologiczny przeszczep komórek macierzystych, ale doświadczył reaktywacji radiologicznej i klinicznej 18 miesięcy po zabiegu.

W zakresie bezpieczeństwa nie odnotowano poważnych zdarzeń niepożądanych w ciągu 12 miesięcy po rozpoczęciu alemtuzumabu. Trzech pacjentów nie ukończyło drugiego cyklu alemtuzumabu z powodu zmniejszenia liczby płytek krwi (1 pacjent) lub wzrostu transaminaz (2 pacjentów). Objawy ustąpiły samoistnie, nie wymagając specyficznego leczenia. Wśród 17 pacjentów obserwowanych długoterminowo, u 4 (23,5%) rozwinęła się autoimmunologiczna choroba tarczycy, co jest zgodne z danymi literaturowymi. Autoimmunizacja tarczycy obejmowała chorobę Basedowa (1 pacjent), nadczynność tarczycy (2 pacjentów) i reaktywację wcześniej istniejącego zapalenia tarczycy (1 pacjent). U żadnego pacjenta nie rozwinęła się PML.

W ramach profilaktyki po infuzji alemtuzumabu stosowano terapię przeciwwirusową acyklowirem 200 mg dwa razy dziennie przez pierwszy miesiąc, a także zalecano profilaktykę żywieniową przeciwko listeriozie miesiąc przed i miesiąc po infuzji leku.

Badanie wykazało, że zastosowanie alemtuzumabu jako strategii wyjścia z terapii natalizumabem jest skuteczne i bezpieczne. Dane te mogą pomóc neurologom w lepszym zarządzaniu leczeniem pacjentów z RRMS leczonych natalizumabem, którzy są JCV-dodatni, w codziennej praktyce klinicznej. Pomimo niewielkiej liczby pacjentów, wyniki badania dostarczają istotnych informacji dla praktyki klinicznej dotyczących postępowania u stabilnych pacjentów leczonych natalizumabem z dodatnimi przeciwciałami JCV.

Podsumowanie

Wieloośrodkowe badanie włoskie objęło 35 pacjentów z RRMS, którzy przerwali terapię natalizumabem głównie z powodu ryzyka PML. Po zmianie na alemtuzumab, w okresie 12-miesięcznej obserwacji nie odnotowano rzutów klinicznych, a u 94,3% pacjentów MRI mózgu pozostało stabilne. Status NEDA-3 osiągnęło 80% pacjentów. W dłuższej obserwacji (mediana 3,5 roku) u 82% pacjentów utrzymywał się status NEDA-3. W zakresie bezpieczeństwa nie odnotowano poważnych zdarzeń niepożądanych, choć u 23,5% pacjentów rozwinęła się autoimmunologiczna choroba tarczycy. Badanie potwierdza, że alemtuzumab stanowi skuteczną i bezpieczną opcję terapeutyczną dla pacjentów z RRMS, którzy muszą przerwać leczenie natalizumabem.