Zespół Susaca – charakterystyka, diagnostyka i skuteczne metody leczenia

Dlaczego SuS wymaga szczególnej uwagi?

Zespół Susaca (SuS) jest rzadkim schorzeniem neurozapalnym charakteryzującym się utratą słuchu typu czuciowo-nerwowego, encefalopatią oraz okluzjami gałęzi tętnic siatkówki (ang. branch retinal artery occlusions, BRAO). Choroba dotyka głównie kobiety, z proporcją płci żeńskiej do męskiej wynoszącą około 3,5:1, najczęściej w trzeciej i czwartej dekadzie życia. Ze względu na rzadkość występowania, dane epidemiologiczne są ograniczone, z szacowaną roczną zachorowalnością wynoszącą 0,24 na 1 000 000 osób w Europie Środkowej.

Diagnostyka SuS stanowi szczególne wyzwanie, ponieważ klasyczna triada objawów występuje jedynie u 47% pacjentów w momencie zachorowania, co wymaga wysokiego poziomu świadomości klinicznej tej rzadkiej choroby. SuS ma wiele rozpoznań różnicowych, w tym stwardnienie rozsiane (MS), toczeń rumieniowaty układowy (SLE), ostre rozsiane zapalenie mózgu i rdzenia (ADEM), migrenę, chorobę Ménière’a, wirusowe i autoimmunologiczne zapalenia mózgu oraz zapalenie naczyń mózgowych, ze względu na nakładające się objawy i cechy obrazowania. Diagnostyka opiera się głównie na obrazowaniu MR w poszukiwaniu zmian w ciele modzelowatym, angiografii siatkówki do oceny BRAO oraz testach funkcji przedsionkowo-ślimakowej. Europejskie Konsorcjum Susaca (EuSaC) ustanowiło formalne kryteria diagnostyczne kategoryzujące SuS na trzy poziomy: pewny SuS (zajęcie wszystkich trzech narządów: mózgu, oka i ucha), prawdopodobny SuS (zajęcie dwóch narządów) i możliwy SuS (zajęcie tylko jednego narządu).

Czy zmienny przebieg SuS komplikuje leczenie?

Przebieg kliniczny SuS jest wysoce zmienny, z epizodycznymi objawami, które mogą nawracać i prowadzić do poważnych powikłań, takich jak padaczka, zaburzenia poznawcze, trwała utrata słuchu i upośledzenie widzenia. Według niedawnego przeglądu 151 przypadków sklasyfikowanych jako prawdopodobny lub pewny SuS, nawroty wystąpiły u 36 pacjentów (24%) z medianą czasu od diagnozy do nawrotu wynoszącą 4 miesiące. W innej retrospektywnej analizie dokumentacji medycznej z kohorty australijskiej obejmującej 32 dorosłych pacjentów z SuS retrospektywnie sklasyfikowanych jako definitywny lub prawdopodobny SuS, nawroty kliniczne wystąpiły u 10 z 22 pacjentów (45%) początkowo leczonych z powodu alternatywnej diagnozy i u trzech pacjentów, którzy nie otrzymali żadnego leczenia dla ich początkowej alternatywnej diagnozy.

Ze względu na zmienny przebieg i rzadkość SuS, leczenie stanowi wyzwanie, szczególnie w przypadkach opornych, co dodatkowo komplikuje brak obiektywnych biomarkerów i randomizowanych badań klinicznych dostarczających standardowych wytycznych leczenia. Jako leczenie początkowe zaleca się empiryczne podawanie kortykosteroidów w wysokich dawkach. Dowody z wytycznych ekspertów, obserwacji różnych kohort pacjentów z SuS oraz protokołów dla innych chorób autoimmunologicznych o podobnej immunopatogenezie sugerują potencjalne korzyści z leczenia immunosupresyjnego, takiego jak azatiopryna, cyklofosfamid, takrolimus, mykofenolan mofetylu (MMF), dożylne immunoglobuliny (IVIG), rytuksymab, infliksymab oraz terapie wspomagające, takie jak nimodypina czy leki przeciwpłytkowe. W ciężkich przypadkach stosowano terapeutyczną wymianę osocza (TPE) w celu złagodzenia objawów nawrotu, chociaż brakuje długoterminowych danych obserwacyjnych. Niedawno zasugerowano, że kluczowym mechanizmem patogennym w SuS jest endoteliopatia mediowana przez komórki T CD8+, co otwiera drogę do bardziej ukierunkowanych podejść terapeutycznych, takich jak stosowanie natalizumabu. Z drugiej strony, niektóre doniesienia wskazują, że SuS może w ogóle nie reagować na terapie immunologiczne.

Co ujawniają opisy przypadków SuS?

W artykule przedstawiono dwa przypadki SuS ze znacznymi objawami neurologicznymi, które korzystnie zareagowały na leczenie natalizumabem. W pierwszym przypadku, 25-letnia kobieta została przyjęta do szpitala z powodu podostrego początku spastyczno-ataksyjnego niedowładu lewostronnego i dysfunkcji pęcherza. Dodatkowo cierpiała na migrenopodobne bóle głowy z zaburzeniami widzenia i ubytkiem pola widzenia w lewym oku. W grudniu 2020 roku doświadczyła epizodu zawrotów głowy i nudności, które poprawiły się po prednizolonie. Badanie MRI mózgu wykazało liczne zmiany hiperintensywne w sekwencji FLAIR z ograniczeniem dyfuzji w ciele modzelowatym i obszarach okołokomorowych, wraz z ułożonymi jak sznur pereł zmianami w prawej tylnej torebce wewnętrznej. Analiza płynu mózgowo-rdzeniowego (PMR) wykazała łagodną pleocytozę i podwyższone poziomy białka bez wewnątrzoponowej syntezy przeciwciał. Ocena laryngologiczna ujawniła niedosłuch czuciowo-nerwowy o niskiej częstotliwości po lewej stronie z prawidłowymi słuchowymi potencjałami wywołanymi z pnia mózgu. Badanie okulistyczne ujawniło retinopatię z patologiczną angiografią fluoresceinową i mroczkami łukowatymi w perymetrii. Rozszerzona diagnostyka infekcyjna i w kierunku zapalenia naczyń była nieistotna. Na podstawie tych wyników zdiagnozowano SuS.

Pacjentka była leczona pięciodniowym kursem 1250 mg prednizolonu dziennie (równoważnik potencji glikokortykoidów 1 g/dzień metyloprednizolonu) z schematem stopniowego zmniejszania dawki (rozpoczynając od 100 mg prednizolonu, a następnie zmniejszając o 20 mg co drugi dzień), co przyniosło poprawę objawów. Dodatkowo przepisano 100 mg kwasu acetylosalicylowego. W kwietniu 2021 roku pacjentka doświadczyła nawrotu z nowymi okluzjami naczyniowymi i aktywnym zapaleniem naczyń siatkówki. W tym czasie przyjmowała prednizolon w dawce dobowej 25 mg. Kolejne kontrole laryngologiczne były bez zastrzeżeń. Badanie MRI mózgu ujawniło nową zmianę hiperintensywną w sekwencji FLAIR w lewym moście bez wzmocnienia kontrastowego. Rozpoczęto kolejny trzydniowy kurs wysokiej dawki prednizolonu z schematem stopniowego zmniejszania dawki jak opisano powyżej.

Pacjentka doświadczyła kolejnego nawrotu w czerwcu 2021 roku, z klinicznie cichym, ale angiograficznie aktywnym zapaleniem naczyń siatkówki. Rozpoczęto terapię pulsacyjną prednizolonem, a następnie schemat stopniowego zmniejszania dawki, a po negatywnym teście na przeciwciała przeciwko wirusowi JC, zastosowano leczenie off-label natalizumabem (300 mg) w połączeniu z doustną terapią prednizolonem. Badania MRI mózgu w sierpniu 2021 roku i wrześniu 2022 roku wykazały stabilne lub nieznacznie cofające się zmiany. Na kontroli okulistycznej w grudniu 2021 roku angiografia fluoresceinowa ujawniła minimalną resztkową aktywność obwodową w obu oczach, co skłoniło do kontynuacji doustnej terapii prednizolonem w dawce 20 mg. Kolejne angiografie fluoresceinowe w marcu 2022 roku i marcu 2023 roku nie wykazały oznak aktywności zapalnej, co pozwoliło na przerwanie stosowania prednizolonu. Kolejne testy na przeciwciała przeciwko wirusowi JC pozostały negatywne. Badanie MRI mózgu w marcu 2023 roku ujawniło stabilne resztkowe zmiany zapalne. Ze względu na stabilny przebieg kliniczny i wyniki obrazowania, dawkowanie natalizumabu dostosowano do ośmiotygodniowego odstępu we wrześniu 2022 roku, z ostatnią dawką podaną w lipcu 2023 roku, po czym nastąpił okres bez leczenia. Kontrolne badania MRI mózgu we wrześniu 2023 roku i marcu 2024 roku oraz angiografia fluoresceinowa wykazały stabilne wyniki, a do 16 miesięcy po zaprzestaniu stosowania natalizumabu nie odnotowano nawrotów klinicznych.

Jakie mechanizmy patogenetyczne wpływają na wybór terapii?

Patogeneza SuS pozostaje niejasna. SuS wiązano z mechanizmem autoimmunologicznym obejmującym mediatory zapalne lub autoprzeciwciała, takie jak przeciwciała IgG1 przeciwko komórkom śródbłonka (AECA), prowadzące do mikroudarów w siatkówce, uchu wewnętrznym i mózgu. Jednakże niedawne dowody sugerują, że autoreaktywne cytotoksyczne komórki T CD8+ mogą odgrywać centralną rolę w patogenezie choroby, indukując uszkodzenie śródbłonka wywołane zapaleniem i uszkodzenie mikroischemiczne. Hipotezę tę poparło badanie wykazujące złagodzenie choroby w mysim modelu SuS poprzez hamowanie adhezji komórek T do śródbłonka, szczególnie poprzez blokadę antygenu bardzo późnego-4 (VLA-4) przez natalizumab. W tym badaniu czterech pacjentów z opornym na leczenie SuS wykazało zmniejszenie nawrotów, progresji choroby i zmian w OUN wykrytych w MRI po leczeniu natalizumabem. Jednakże wystąpienie nawrotów u dwóch pacjentów po zaprzestaniu stosowania natalizumabu sugeruje, że chociaż blokada VLA-4 może zmniejszyć napływ komórek immunologicznych, nie znosi ona całkowicie procesu chorobowego.

W obu przedstawionych przypadkach kobiety prezentowały pełną triadę utraty słuchu czuciowo-nerwowego, uszkodzenia siatkówki i charakterystycznych zmian w mózgu, co ułatwiło jednoznaczną diagnozę. Chociaż klasyczna triada jest patognomoniczna dla SuS, brak lub subtelna prezentacja tych cech klinicznych może komplikować diagnozę. Ze względu na zmienny przebieg i rzadkość SuS, nie ma prospektywnych badań dostarczających definitywnych wytycznych leczenia. Zastosowany schemat leczenia – składający się z terapii pulsacyjnej kortykosteroidami, a następnie natalizumabem i innymi terapiami wspomagającymi – skutkował długotrwałym zmniejszeniem (odpowiednio 16 i 22 miesiące) zarówno klinicznej, jak i paraklinicznej aktywności choroby oraz mniejszą liczbą nawrotów, bez działań niepożądanych.

Wybrano rozpoczęcie leczenia natalizumabem zamiast innych istniejących terapii, takich jak IVIG lub cyklofosfamid, jak powszechnie zalecają wytyczne, korzystając z rozległego doświadczenia z pacjentami z MS leczonymi tym lekiem przez kilka lat i w oparciu o opublikowane uzasadnienie. Ponadto natalizumab oferuje znaczące korzyści pod względem praktyczności i bardziej korzystnego profilu działań niepożądanych w porównaniu do IVIG i cyklofosfamidu, o ile status przeciwciał przeciwko wirusowi JC pozostaje negatywny. Schemat leczenia był udoskonalany na podstawie ciągłych ocen MRI, badań okulistycznych i otolaryngologicznych oraz klinicznych badań kontrolnych. Udane zastosowanie terapii anty-α4 integryną, natalizumabem, wspiera hipotezę, że komórki T CD8+ promują endoteliopatię w SuS i sugeruje tę ścieżkę jako potencjalny cel terapeutyczny. TPE może być skuteczną terapią w opornych przypadkach, ponieważ usuwa mediatory zapalne i zarówno autoprzeciwciała IgM, jak i IgG; jednakże nie eliminuje cytotoksycznych komórek T i prawdopodobnie nie ma długoterminowych efektów, co czyni natalizumab potencjalnie bardziej korzystną opcją leczenia.

Jednakże mała liczba leczonych pacjentów uniemożliwia wyciągnięcie definitywnych wniosków. Ważne jest zauważenie, że naturalny postęp SuS może obejmować spontaniczne zmniejszenie częstości nawrotów, a w wielu przypadkach nawroty mogą całkowicie ustąpić. Komplikuje to określenie, czy efekty natalizumabu są rzeczywiście modyfikujące chorobę, czy też zaobserwowane poprawy są spowodowane spontaniczną remisją. To rozróżnienie jest szczególnie istotne, biorąc pod uwagę wcześniej opublikowany opis przypadku, który odnotował pogorszenie objawów klinicznych po terapii natalizumabem u pacjenta z podejrzeniem SuS. Jednakże, w przeciwieństwie do naszych pacjentów, ten przypadek dotyczył niekompletnej formy SuS, z tylko dwiema podstawowymi cechami (encefalopatia i utrata słuchu). Zwiększone wskaźniki nawrotów po leczeniu niektórymi immunoterapiami, w tym alemtuzumabem, interferonem beta i natalizumabem, nie są rzadkie u pacjentów z atypowymi stanami zapalnymi OUN. Jednym z proponowanych mechanizmów tego zjawiska jest to, że natalizumab może zakłócać homeostazę immunologiczną poprzez zmniejszenie krążących regulacyjnych komórek T i zwiększenie liczby komórek T produkujących cytokiny prozapalne, jednocześnie upośledzając migrację regulacyjnych komórek NK z obwodu do mózgu, potencjalnie wywołując nawroty choroby. Jednakże nawrót zaobserwowany u naszego pacjenta po wydłużeniu odstępu dawkowania natalizumabu dodatkowo podkreśla możliwą korzystną rolę tej terapii w leczeniu SuS. Dlatego systematyczne badania kontrolowane wydają się uzasadnione.

Czas trwania immunosupresji w SuS jest szczególnie nieznany, zwłaszcza biorąc pod uwagę ryzyko powrotu aktywności choroby, czasami powyżej poziomu wyjściowego (tzw. odbicie) po zaprzestaniu stosowania natalizumabu. Dlatego nie jest możliwa sugestia oparta na dowodach dotycząca leczenia po osiągnięciu remisji za pomocą natalizumabu. Jednakże alternatywna terapia podtrzymująca, na przykład z MMF, potencjalnie w połączeniu z takrolimusem, może być opcją, wcześniej sugerowaną przez innych na co najmniej 2 dodatkowe lata.

Nasze obserwacje sugerują, że natalizumab może stanowić obiecujące ukierunkowane podejście terapeutyczne, uzupełniające istniejące strategie leczenia i mające potencjał w innych chorobach, gdzie uszkodzenie śródbłonka mediowane przez komórki T CD8+ jest krytycznym czynnikiem patogennym. SuS jest rzadkim i złożonym schorzeniem wymagającym wysokiego stopnia podejrzenia klinicznego dla dokładnej diagnozy. Charakteryzuje się nawracającymi i ustępującymi epizodami zapalnymi, przy czym niektórzy pacjenci osiągają całkowitą remisję, choć wielu doświadcza przewlekłego zapalenia prowadzącego do znaczących następstw neurologicznych. Natalizumab może być realną opcją leczenia do kontrolowania aktywności choroby i zapobiegania progresji. Dalsze badania i prospektywne kontrolowane badania kliniczne są uzasadnione, aby lepiej ocenić długoterminową skuteczność natalizumabu w porównaniu z naturalnym przebiegiem choroby w leczeniu SuS.

Podsumowanie

Zespół Susaca jest rzadkim schorzeniem neurozapalnym, występującym głównie u kobiet w trzeciej i czwartej dekadzie życia, z roczną zachorowalnością 0,24 na milion osób w Europie Środkowej. Choroba charakteryzuje się triadą objawów: utratą słuchu typu czuciowo-nerwowego, encefalopatią i okluzjami gałęzi tętnic siatkówki. Diagnostyka stanowi wyzwanie, gdyż pełna triada objawów występuje tylko u 47% pacjentów. Przebieg choroby jest zmienny, z możliwymi nawrotami i poważnymi powikłaniami neurologicznymi. Najnowsze badania wskazują na kluczową rolę komórek T CD8+ w patogenezie choroby, co otworzyło drogę do terapii natalizumabem. Przedstawione przypadki kliniczne wykazały skuteczność tego leku w kontrolowaniu aktywności choroby i zapobieganiu progresji. Mimo obiecujących wyników, konieczne są dalsze badania kliniczne dla potwierdzenia długoterminowej skuteczności natalizumabu w porównaniu z naturalnym przebiegiem choroby.

Bibliografia

Konitsioti Agni M., Grajewski Rafael, Schlamann Mark, Schroeter Michael, Fink Gereon R. and Warnke Clemens. Successful Natalizumab Treatment of Two Female Individuals With Susac Syndrome. European Journal of Neurology 2025, 32(43), 307-316. DOI: https://doi.org/10.1111/ene.70103.