Wczesne leczenie MS natalizumabem – skuteczność i korzyści

Dlaczego warto rozważyć wczesne leczenie MS z natalizumabem?

Stwardnienie rozsiane (MS) jest przewlekłą chorobą charakteryzującą się procesami zapalnymi i neurodegeneracyjnymi w ośrodkowym układzie nerwowym, dotykającą głównie osoby w wieku 20-40 lat. U pacjentów z rzutowo-remisyjną postacią MS, niepełne ustępowanie objawów po rzutach, szczególnie na wczesnym etapie choroby, w połączeniu z niezależną progresją choroby, prowadzi do narastania niepełnosprawności i obniżenia jakości życia. Wraz z postępem niepełnosprawności wzrasta wykorzystanie zasobów opieki zdrowotnej (HCRU) oraz koszty, przy czym wyższe stopnie niepełnosprawności i rzuty choroby skutkują większą liczbą hospitalizacji i konsultacji ambulatoryjnych.

Leczenie MS za pomocą terapii modyfikujących przebieg choroby (DMT) ma na celu osiągnięcie i utrzymanie stanu określanego jako “brak dowodów aktywności choroby” (no evidence of disease activity), czyli sytuacji, w której nie występują rzuty, nie postępuje niepełnosprawność oraz nie pojawiają się nowe zmiany w badaniach rezonansu magnetycznego. Wczesne leczenie DMT zmniejsza częstość rzutów i spowalnia progresję choroby. DMT kategoryzuje się jako terapie o umiarkowanej skuteczności (moderate-efficacy, ME) oraz wysokiej skuteczności (high-efficacy, HE), przy czym coraz więcej dowodów sugeruje, że wczesne rozpoczęcie leczenia HE-DMT po diagnozie MS jest skuteczniejsze w hamowaniu aktywności rzutów choroby. Wczesne podejście HE-DMT obejmuje terapię indukcyjną, w której pacjenci są najpierw leczeni HE-DMT w celu wczesnego kontrolowania aktywności choroby, a następnie po okresie stabilności na HE-DMT następuje de-eskalacja do ME-DMT.

Natalizumab (Tysabri®), przeciwciało monoklonalne anty-α4 integrynowe, jest terapią HE-DMT, która otrzymała pierwotne zatwierdzenie FDA w 2004 roku po badaniach klinicznych III fazy AFFIRM i SENTINEL. Podawany dożylnie w standardowej dawce 300 mg co 4 tygodnie, skutecznie zmniejsza ryzyko i obniża roczny wskaźnik hospitalizacji związanych z MS oraz progresję niepełnosprawności u pacjentów.

Jak zaprojektowano badanie real-world u pacjentów z MS?

Choć natalizumab historycznie był stosowany jako opcja drugiej linii (2L) po terapiach ME-DMT, niewiele wiadomo o jego rzeczywistym zastosowaniu jako leczenia pierwszej linii (1L) w porównaniu do późniejszych linii (2L+) oraz o wynikach takiego leczenia. Niniejsze badanie miało na celu opisanie rzeczywistego stosowania natalizumabu zarówno w terapii początkowej (1L), jak i w kolejnych liniach leczenia (2L+) u nowo zdiagnozowanych pacjentów z MS, poprzez analizę nieskorygowanych rocznych wskaźników rzutów (annualized relapse rates, ARR) oraz wzorców HCRU przed i w trakcie leczenia.

W tym retrospektywnym badaniu obserwacyjnym wykorzystano dane administracyjne z bazy danych Komodo Health w okresie od 1 października 2015 do 31 sierpnia 2022 roku. Komodo Health to kompleksowe repozytorium, które śledzi ścieżki 325 milionów unikalnych pacjentów w całych Stanach Zjednoczonych, oferując bogaty widok zarówno medycznych, jak i farmaceutycznych spotkań. Baza danych zawiera ponad 150 kompletnych zbiorów danych płatników, łącząc zachowania pacjentów z indywidualnymi świadczeniodawcami opieki zdrowotnej i organizacjami opieki zdrowotnej, co pozwala na kompleksowe zrozumienie pełnych ścieżek opieki i podróży pacjentów.

Populacja badana składała się z nowo zdiagnozowanych pacjentów z MS, którzy rozpoczęli leczenie natalizumabem. Pacjenci z ≥1 roszczeniem dotyczącym MS (ICD-10 G35) między 1 października 2016 a 31 sierpnia 2020 roku zostali zidentyfikowani. Początkowa diagnoza MS została zdefiniowana jako najwcześniejsza zarejestrowana data diagnozy MS. Aby zostać włączonym, pacjenci musieli mieć ciągłe uczestnictwo w planie zdrowotnym i lekowym przez ≥12 miesięcy przed początkową diagnozą MS i ≥24 miesiące po niej. Aby upewnić się, że pacjenci byli rzeczywiście nowo zdiagnozowani z MS, wykluczono tych z wcześniejszą diagnozą MS lub wcześniejszym stosowaniem DMT przed datą początkowej diagnozy.

Pacjenci zostali podzieleni na dwie kohorty badawcze w oparciu o ich leczenie indeksowe: pierwsza linia (1L; bez wcześniejszego DMT między początkową diagnozą a datą indeksową) lub druga lub późniejsza linia (2L+; ≥1 DMT między początkową diagnozą a datą indeksową). DMT obejmowały interferony (interferon beta 1A, interferon beta 1B, peginterferon beta 1A), fumarany (fumaran dimetylu, fumaran diroksimelu, fumaran monometylu), modulatory receptora fosforanu sfingozyny-1 (fingolimod, siponimod, ozanimod, ponesimod), anty-CD20 (okrelizumab, ofatumumab, alemtuzumab), octan glatirameru, teriflunomid, mitoksantron i kladrybinę.

Czy wyniki leczenia natalizumabem spełniają oczekiwania?

Rzuty identyfikowano przy użyciu zwalidowanego algorytmu opartego na roszczeniach. Obejmowało to albo hospitalizację z podstawową diagnozą MS, albo wizytę ambulatoryjną z diagnozą MS (dowolna pozycja), po której w ciągu 7 dni następowało podanie dożylnych steroidów, hormonu adrenokortykotropowego, całkowitej wymiany osocza lub wysokich dawek doustnych kortykosteroidów (≥500 mg/dzień określonych kortykosteroidów). Leczenia otrzymane w dniach podawania natalizumabu nie były liczone jako zdarzenia rzutowe. Wiele zdarzeń rzutowych występujących w ciągu 30 dni od siebie było łączonych w jedno zdarzenie rzutowe.

Łącznie zidentyfikowano 1174 pacjentów 1L i 394 pacjentów 2L+. Średni wiek w kohorcie 1L wynosił 39,0 lat, a w grupie 2L+ 39,7 lat. Warto zauważyć, że grupa 2L+ miała więcej kobiet (79,4% vs 72,0%, p = 0,004) oraz wyższą częstość występowania lęku, depresji, chorób żołądkowo-jelitowych, nadciśnienia i zapalenia stawów (wszystkie p < 0,05) w porównaniu do grupy 1L. Średnio pacjenci 1L rozpoczynali leczenie natalizumabem znacznie wcześniej po początkowej diagnozie MS niż pacjenci 2L+ (średnio 7,3 vs 20,1 miesiąca, p < 0,001). Wśród kohorty 2L+, doustne leczenia (np. fumarany, fingolimod, siponimod i teriflunomid) były najczęstszymi terapiami 1L (48,5%), a następnie iniekcyjne terapie platformowe (45,4%), okrelizumab (5,6%) i ofatumumab (0,5%).

Kohorta 1L była obserwowana średnio o 6,2 miesiąca dłużej niż kohorta 2L+ (średni czas trwania leczenia 30,0 vs 23,8 miesiąca, p < 0,001). Grupa 1L miała znacznie wyższy odsetek osób nadal otrzymujących leczenie natalizumabem po 1 i 2 latach od rozpoczęcia leczenia niż grupa 2L+. Rok po rozpoczęciu leczenia natalizumabem, 80,3% pacjentów 1L i 72,6% pacjentów 2L+ nadal otrzymywało leczenie natalizumabem (p = 0,001). Pod koniec drugiego roku odsetek ten spadł odpowiednio do 64,6% i 45,7% (p < 0,001). Rodzaje zdarzeń cenzorujących (koniec obserwacji) różniły się między dwiema grupami. Wśród pacjentów 1L, obserwacja kończyła się z powodu zakończenia badania (54,3%), przerwania leczenia (23,9%) i wypisania z planu opieki zdrowotnej (21,6%). Dla porównania, dla pacjentów 2L+, obserwacja kończyła się z powodu zakończenia badania (59,1%), przerwania leczenia (14,0%) i wypisania (26,6%). Rzadko obserwacja kończyła się z powodu śmierci lub przejścia na inny DMT, w obu kohortach (≤0,3%).

Warto zauważyć, że 94 (8%) pacjentów 1L rozpoczęło leczenie natalizumabem tego samego dnia, co ich początkowa diagnoza MS. Osoby te nie zostały uwzględnione w analizach porównujących wskaźniki rzutów i HCRU między wartościami wyjściowymi a podczas leczenia, ponieważ nie miały danych wyjściowych po diagnozie MS.

W porównaniu do wartości wyjściowych, leczenie natalizumabem doprowadziło do zmniejszenia ARR o 81% w kohorcie 1L (p < 0,001) i o 55% w kohorcie 2L+ (p < 0,001). Trzech pacjentów 2L+ miało bardzo wysoką aktywność rzutową podczas okresu obserwacji (>5 zdarzeń rocznie) i zostali zidentyfikowani jako odstające. Wykluczenie tych pacjentów doprowadziło do spadku ARR podczas leczenia w kohorcie 2L+ z 0,41 (95% CI 0,34-0,49) do 0,36 (95% CI 0,30-0,44).

Odsetek pacjentów doświadczających rzutu podczas leczenia natalizumabem był podobny w obu kohortach (1L: 32,2%, 2L+: 37,1%, p = 0,077). Czas do wystąpienia rzutu różnił się jednak znacząco między kohortami (log-rank p < 0,001). Mediana czasu do rzutu wynosiła 33,9 miesiąca dla grupy 2L+, podczas gdy dla grupy 1L nie została osiągnięta. Większość początkowych rzutów podczas leczenia występowała w warunkach ambulatoryjnych, z 84,7% w grupie 1L i 84,2% w grupie 2L+ (p = 0,91).

Nieskorygowane modele Coxa wykazały, że pacjenci 1L mieli o 27% niższe ryzyko rzutu w porównaniu do pacjentów 2L+, przy współczynnikiem ryzyka (HR) wynoszącym 0,73 (95% CI 0,61-0,89). Porównując między grupami, kohorta 1L miała znacznie wyższy wyjściowy ARR wynoszący 1,48 (95% CI 1,37-1,59) w porównaniu do grupy 2L+ z ARR wynoszącym 0,92 (95% CI 0,82-1,02), co stanowi o 61% wyższy ARR (p < 0,001). Dodatkowo, pacjenci 1L mieli znacznie niższy ARR podczas leczenia wynoszący 0,28 (95% CI 0,25-0,31) w porównaniu do pacjentów 2L+ z ARR wynoszącym 0,41 (95% CI 0,34-0,49), co wskazuje na 32% niższy wskaźnik (p < 0,001).

Wyniki analizy wskaźników rzutów nie zmieniły się w analizach wrażliwości, które obejmowały rozszerzenie kryteriów przerwania leczenia z przerwy ≥45 do ≥90 dni i wykluczenie zdarzeń rzutowych w dniu początkowej diagnozy MS.

W przypadku porównań wewnątrzgrupowych, natalizumab wykazał znaczną redukcję HCRU związanych z MS w porównaniu do wartości wyjściowych zarówno dla kohorty 1L, jak i 2L+. Redukcja ta była widoczna w ogólnych hospitalizacjach związanych z MS, ze średnim spadkiem o 5,43 wizyt rocznie dla pacjentów 1L (p < 0,001) i spadkiem o 2,04 wizyt rocznie dla pacjentów 2L+ (p = 0,034). Wśród pacjentów, którzy mieli hospitalizacje albo na początku, albo podczas obserwacji, leczenie natalizumabem doprowadziło do znacznej redukcji o 17,01 wizyt rocznie dla pacjentów 1L (p < 0,001) i 7,00 wizyt rocznie dla pacjentów 2L+ (p = 0,034). Dodatkowo, całkowity czas pobytu w szpitalach zmniejszył się o 20,96 dni rocznie dla pacjentów 1L (p < 0,001) i o 4,23 dni rocznie dla pacjentów 2L+ (p < 0,001).

Natalizumab przyczynił się również do zmniejszenia liczby wizyt ambulatoryjnych niezwiązanych z podawaniem natalizumabu dla kohorty 1L w porównaniu do wartości wyjściowych. Ogólne wizyty ambulatoryjne zostały zredukowane o 12,01 wizyt rocznie, a wizyty wśród pacjentów z wizytami ambulatoryjnymi albo na początku, albo podczas obserwacji zostały zredukowane o 12,11 wizyt rocznie (oba p < 0,001). Co istotne, nie zaobserwowano znaczących redukcji HCRU związanych z trwałym sprzętem medycznym (DME), fizjoterapią (PT) lub opieką długoterminową między wartościami wyjściowymi a obserwacją dla żadnej z kohort.

W porównaniu między grupami, pacjenci 1L doświadczyli bardziej znaczących redukcji HCRU związanych z MS w zakresie hospitalizacji i wizyt ambulatoryjnych niezwiązanych z podawaniem leku między wartościami wyjściowymi a obserwacją niż zaobserwowano wśród pacjentów 2L+. Dla pacjentów 1L zaobserwowano o 3,39 mniej wizyt rocznie w ogólnych hospitalizacjach niż wśród pacjentów 2L+, a wizyty wśród pacjentów z hospitalizacjami albo na początku, albo podczas obserwacji były dodatkowo zredukowane o 10,01 wizyt rocznie. Całkowity czas pobytu w szpitalu wśród leczonych w 1L był o 16,73 dni rocznie krótszy niż w grupie 2L+. Ponadto, ogólne wizyty ambulatoryjne niezwiązane z podawaniem natalizumabu zostały zredukowane o 11,54 wizyt rocznie dla pacjentów 1L w porównaniu do pacjentów 2L+. Ta redukcja była spójna i wynosiła 11,64 wizyt rocznie wśród pacjentów z wizytami ambulatoryjnymi albo na początku, albo podczas obserwacji.

Badanie to ujawniło 27% redukcję ryzyka rzutu, gdy natalizumab był stosowany jako leczenie 1L w porównaniu do jego stosowania w 2L+, co demonstruje jego zwiększoną skuteczność w zarządzaniu MS na wczesnym etapie choroby. Pomimo zaobserwowania znacząco wyższego wyjściowego ARR w grupie 1L w porównaniu do grupy 2L+ (1,48 vs 0,92, p < 0,001), ARR podczas leczenia był znacząco niższy u pacjentów 1L niż 2L+ (0,28 vs 0,41, p < 0,001), co podkreśla istotne zmniejszenie liczby rzutów przy wczesnym rozpoczęciu leczenia natalizumabem. Przekłada się to na 81% redukcję ARR podczas otrzymywania leczenia w porównaniu do wartości wyjściowych dla kohorty 1L, w przeciwieństwie do 55% redukcji zaobserwowanej w kohorcie 2L+. Ta klinicznie znacząca różnica podkreśla potencjalne korzyści wczesnego leczenia natalizumabem i podkreśla skuteczność natalizumabu jako wysoce skutecznego DMT, co jest zgodne z wnioskami wyciągniętymi z kluczowych badań, takich jak AFFIRM.

Jak ocenić znaczenie i ograniczenia badania?

Chociaż badanie miało na celu wypełnienie kluczowej luki w literaturze poprzez raportowanie wyników leczenia pacjentów, którzy otrzymali natalizumab jako 1L i kontekstualizację tych informacji poprzez raportowanie tych samych wyników wśród osób leczonych natalizumabem w późniejszych liniach, wyniki należy interpretować z ostrożnością. Analizy nie zostały zaprojektowane jako bezpośrednie porównanie dopasowanych grup. Istnieją zauważalne różnice między tymi grupami, takie jak historia leczenia – pacjenci w grupie 2L+ nie odpowiedzieli na wcześniejsze terapie, podczas gdy pacjenci 1L nie byli wcześniej leczeni – a także różne choroby współistniejące. Ponieważ pacjenci doświadczają progresji choroby w trakcie terapii, osoby leczone w grupie 2L+ wykazały większe obciążenie chorobami współistniejącymi. Analiza ta przedstawia nieskorygowane szacunki i nie uwzględnia zmierzonych lub niezmierzonych czynników zakłócających, dlatego należy zachować ostrożność przy interpretacji wyników między grupami.

Inne dane z literatury również wykazały redukcję HCRU związaną z rozpoczęciem leczenia natalizumabem w 1L, a nie w późniejszych liniach, co jest zgodne z wynikami obecnego badania. Na przykład, badanie z USA na 661 pacjentach z MS wykazało, że stosowanie natalizumabu w 1L było związane ze znacznymi dodatkowymi redukcjami o 10,01 hospitalizacji/rok (p = 0,009), 16,73 dni/rok w czasie pobytu w szpitalu (p < 0,001) i 11,64 wizyt/rok w spotkaniach ambulatoryjnych niezwiązanych z natalizumabem w porównaniu do rozpoczęcia leczenia w 2L+. Wyniki te są zgodne z innymi badaniami wskazującymi na spójny wzorzec zmniejszonego HCRU przy leczeniu natalizumabem. Badanie z USA wykazało, że rozpoczęcie leczenia natalizumabem było związane ze znacznym zmniejszeniem liczby hospitalizacji i kosztów opieki zdrowotnej. Inne badanie z Niemiec wykazało znaczny spadek wskaźników hospitalizacji i innych zasobów opieki zdrowotnej po rozpoczęciu leczenia natalizumabem.

Ponadto, wyniki tego badania wykazały wydłużony czas do wystąpienia rzutu u pacjentów leczonych natalizumabem w 1L w porównaniu do tych otrzymujących go w późniejszych liniach leczenia (mediana czasu do rzutu nie została osiągnięta dla 1L vs 33,9 miesiąca dla 2L+). Rzeczywista skuteczność natalizumabu, wykazana poprzez zmniejszone ryzyko rzutu, niższy ARR i dłuższy czas do rzutu dla pacjentów 1L w porównaniu do pacjentów 2L+, wzmacnia znaczenie stosowania natalizumabu jako leczenia 1L.

Kiedy natalizumab został ponownie wprowadzony na rynek USA w 2006 roku, był ogólnie zalecany jako terapia drugiej linii zgodnie z amerykańską etykietą ze względu na związane z nim ryzyko postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii (PML), rzadkiej, ale poważnej infekcji mózgu spowodowanej zmutowanymi patogennymi formami wirusa JC. Jednak późniejsze badania doprowadziły do lepszego zrozumienia ryzyka PML związanego z natalizumabem, wspierając dyskusje na temat korzyści i ryzyka oraz zarządzania pacjentem. Od 2013 roku zatwierdzona przez FDA etykieta w USA nie zawiera już języka zalecającego stosowanie w drugiej linii, ale zamiast tego stwierdza, że lekarze powinni rozważyć, czy oczekiwana korzyść jest wystarczająca, aby zrównoważyć ryzyko.

Istnieją pewne ograniczenia, które należy uwzględnić. Po pierwsze, dane z roszczeń mogą zawierać niekompletne lub opóźnione informacje i mogą prowadzić do błędu selekcji pacjentów. Uwzględniono tylko pacjentów z ciągłym pokryciem świadczeń przez ≥24 miesiące po diagnozie MS, co dodatkowo zwiększa prawdopodobieństwo błędu selekcji. Wyniki mogą nie być uogólnione na szersze populacje MS. Po drugie, porównania między 1L a 2L+ nie uwzględniały różnic w populacjach badanych, w tym zmiennych zakłócających; brak skorygowanej analizy ogranicza możliwość ustalenia związku przyczynowego między leczeniem natalizumabem a zaobserwowanymi redukcjami wskaźników rzutów i HCRU. Po trzecie, rzuty oparte na roszczeniach mogą mieć ograniczenia w porównaniu do rzutów potwierdzonych przez klinicystę. Wykrywanie rzutów przy użyciu danych z roszczeń opieki zdrowotnej może pomijać łagodne rzuty bez wizyt klinicznych, potencjalnie niedoszacowując wskaźniki rzutów i cierpiąc z powodu błędu klasyfikacji. Aby to rozwiązać, przeprowadzono kilka analiz wrażliwości, w tym rozszerzenie przerwy w leczeniu z 45 do 90 dni, wykluczenie rzutów w dniu początkowej diagnozy MS oraz, dla podzbioru analiz, wykluczenie trzech pacjentów z niezwykle wysoką aktywnością rzutową. Po czwarte, dane z roszczeń nie zawierają ważnych zmiennych klinicznych, takich jak przyczyny przerwania leczenia, dane MRI lub dane dotyczące progresji niepełnosprawności. Wreszcie, to badanie koncentrowało się na wynikach opartych na roszczeniach i nie uwzględniało innych ważnych miar klinicznych, takich jak nasilenie choroby, progresja niepełnosprawności lub oceny jakości życia. W związku z tym, wyniki laboratoryjne wskazujące na status przeciwciał anty-JCV nie były dostępne do analizy.

Chociaż to badanie oferuje cenne informacje na temat rzeczywistego stosowania natalizumabu w leczeniu nowo zdiagnozowanych pacjentów z MS, przyszłe badania mogłyby dalej poprawić tę pracę, zajmując się kilkoma kluczowymi ograniczeniami. Przyszłe badania powinny dążyć do zmniejszenia potencjalnego błędu selekcji i uwzględniać korekty dla zmiennych zakłócających, aby umożliwić bardziej solidne porównania między grupami leczenia. Włączenie szerszych wyników klinicznych, takich jak odkrycia MRI i progresja niepełnosprawności, zapewniłoby bardziej kompleksowe zrozumienie długoterminowej skuteczności i bezpieczeństwa natalizumabu. Dodatkowo, wdrożenie stratyfikacji ryzyka dla PML mogłoby pomóc wyjaśnić profil korzyści-ryzyka stosowania natalizumabu jako terapii pierwszej linii.

W warunkach rzeczywistych rozpoczęcie leczenia natalizumabem jako leczenia 1L u osób nowo zdiagnozowanych z MS skutkowało znaczącą 81% redukcją wskaźników rzutów między wartościami wyjściowymi a obserwacją. Ponadto, takie podejście wydłużyło czas przed wystąpieniem pierwszego rzutu, podkreślając skuteczność wczesnego rozpoczęcia leczenia natalizumabem w efektywnym zarządzaniu progresją choroby. Pacjenci, którzy rozpoczęli leczenie natalizumabem jako początkowe leczenie po diagnozie, doświadczyli mniejszej liczby hospitalizacji, wizyt na SOR i wizyt ambulatoryjnych. Sugeruje to potencjalne korzyści z rozpoczęcia leczenia natalizumabem wcześnie w planie leczenia MS, nie tylko w skutecznym zarządzaniu chorobą, ale także w zmniejszeniu ogólnego wykorzystania zasobów opieki zdrowotnej.

Podsumowanie

Przeprowadzone badanie real-world objęło analizę skuteczności natalizumabu w leczeniu stwardnienia rozsianego (MS) u 1568 pacjentów, w tym 1174 osób otrzymujących lek jako terapię pierwszej linii (1L) oraz 394 pacjentów w późniejszych liniach leczenia (2L+). Pacjenci z grupy 1L rozpoczynali leczenie natalizumabem średnio 7,3 miesiąca po diagnozie, podczas gdy grupa 2L+ – po 20,1 miesiącach. Wyniki pokazały, że wczesne zastosowanie natalizumabu skutkowało 27% niższym ryzykiem rzutu w porównaniu do późniejszych linii leczenia. U pacjentów 1L zaobserwowano 81% redukcję rocznego wskaźnika rzutów, w porównaniu do 55% w grupie 2L+. Dodatkowo, wczesne leczenie natalizumabem wiązało się ze znaczącym zmniejszeniem liczby hospitalizacji i wizyt ambulatoryjnych. Po roku terapii 80,3% pacjentów z grupy 1L kontynuowało leczenie, w porównaniu do 72,6% z grupy 2L+. Badanie podkreśla korzyści z wczesnego włączenia natalizumabu w terapii MS, zarówno w kontekście skuteczności klinicznej, jak i zmniejszenia wykorzystania zasobów opieki zdrowotnej.

Bibliografia

Avila Robin L., Croteau Nicole S., Tang Fei, Simeone Jason C., Jomaa Khalil, Bian Boyang and Gianinazzi Mattia. Evaluating natalizumab first-line and later-line use in multiple sclerosis: a US claims database analysis. Therapeutic Advances in Neurological Disorders 2025, 18, 94-99. DOI: https://doi.org/10.1177/17562864251317949.