Ublituximab vs natalizumab w RRMS: który lek wybrać w 2024?

Czy nowe przeciwciała monoklonalne zmieniają standardy leczenia RRMS?

Stwardnienie rozsiane o przebiegu rzutowo-remisyjnym (RRMS) dotyka około 85% pacjentów ze stwardnieniem rozsianym i charakteryzuje się naprzemiennymi okresami zaostrzeń oraz remisji neurologicznych. Kobiety chorują trzykrotnie częściej niż mężczyźni, a szczyt zachorowań przypada na około 30. rok życia. Powtarzające się uszkodzenia osłonek mielinowych i włókien nerwowych prowadzą do trwałej niepełnosprawności – RRMS jest jedną z najczęstszych przyczyn niesprawności neurologicznej u młodych dorosłych, z roczną zachorowalnością 2-10 przypadków na 100 000 osób.

W ostatnich latach przeciwciała monoklonalne – ublituximab i natalizumab – stały się kluczowymi opcjami terapeutycznymi w RRMS dzięki precyzyjnemu celowaniu w mechanizmy immunologiczne. Ublituximab, glikomodyfikowane przeciwciało anty-CD20, eliminuje limfocyty B odpowiedzialne za procesy zapalne w ośrodkowym układzie nerwowym (OUN). Natalizumab z kolei blokuje migrację komórek immunologicznych przez barierę krew-mózg, hamując integryną α4. Oba leki różnią się mechanizmami działania, profilem skuteczności i bezpieczeństwa – co czyni ich porównanie kluczowym dla indywidualizacji terapii.

Niniejszy przegląd systematyczny analizuje dowody kliniczne z lat 2000-2024, koncentrując się na bezpośrednim porównaniu skuteczności, bezpieczeństwa i wyników klinicznych obu leków. Celem jest dostarczenie neurologom i specjalistom praktycznych wytycznych do wyboru optymalnej terapii w zależności od profilu ryzyka pacjenta, historii leczenia i aktywności choroby.

Jakie mechanizmy immunologiczne napędzają RRMS?

Patogeneza RRMS jest procesem złożonym, w którym kluczową rolę odgrywają autoreaktywne limfocyty T CD4+, szczególnie subpopulacje Th1 i Th17. Po aktywacji komórki te rozpoznają antygeny OUN i przekraczają barierę krew-mózg, inicjując kaskadę zapalną prowadzącą do demielinizacji. Komórki Th1 wydzielają interferon gamma i inne cytokiny prozapalne, podczas gdy Th17 produkują interleukiny IL-17, IL-21, IL-22 i IL-26 – wszystkie te mediatory potęgują stan zapalny w obrębie ośrodkowego układu nerwowego.

Równie istotną rolę odgrywają limfocyty B, które pełnią funkcję komórek prezentujących antygen, produkują autoprzeciwciała i wydzielają cytokiny prozapalne, takie jak IL-6 i TNF-α. Obecność oligoklonalnych pasm w płynie mózgowo-rdzeniowym pacjentów z RRMS potwierdza udział limfocytów B w patogenezie choroby. Komórki regulatorowe T (Treg), odpowiedzialne za kontrolę efektorowych Th1, Th2 i Th17, wykazują u pacjentów z RRMS obniżoną funkcję, mimo prawidłowej liczby.

Naruszenie integralności bariery krew-mózg (BBB) stanowi kluczowy moment w rozwoju RRMS. Metaloproteinazy macierzy (MMP) wydzielane przez aktywowane limfocyty T degradują składniki macierzy zewnątrzkomórkowej BBB, zwiększając jej przepuszczalność. To umożliwia infiltrację autoreaktywnych limfocytów i monocytów do OUN, utrwalając stan zapalny i uszkodzenie tkanek. Makrofagi i mikroglej fagocytują szczątki mieliny, podczas gdy cytotoksyczne limfocyty CD8+ bezpośrednio niszczą oligodendrocyty i aksony.

Jak ublituximab i natalizumab hamują aktywność choroby?

Ublituximab to glikomodyfikowane przeciwciało monoklonalne, które selektywnie wiąże się z CD20 na powierzchni limfocytów B. Proces glikomodyfikacji zwiększa powinowactwo do receptorów FcγRIIIa na komórkach efektorowych układu immunologicznego, co potęguje aktywność ADCC w porównaniu z konwencjonalnymi przeciwciałami anty-CD20. Eliminacja limfocytów B zmniejsza stan zapalny i uszkodzenia immunologiczne w RRMS, redukując aktywność choroby i częstość rzutów. Ublituximab nie wymaga tak częstych infuzji jak niektóre inne terapie – to istotna zaleta w praktyce klinicznej.

Natalizumab działa poprzez hamowanie migracji komórek immunologicznych do OUN. Jest przeciwciałem monoklonalnym skierowanym przeciwko podjednostce α4-integryny (α4β1 i α4β7). Integryny te odgrywają kluczową rolę w adhezji leukocytów do cząsteczki adhezyjnej komórek śródbłonka (VCAM-1). Blokując tę interakcję, natalizumab zapobiega przekraczaniu bariery krew-mózg przez autoreaktywne limfocyty, które atakują mielinę w OUN. Mechanizm ten znacząco redukuje stan zapalny, powstawanie nowych ognisk demielinizacyjnych oraz częstość rzutów u pacjentów z RRMS.

Oba leki działają na różnych etapach kaskady immunologicznej – ublituximab eliminuje limfocyty B jako źródło autoprzeciwciał i cytokin prozapalnych, natalizumab blokuje fizyczną migrację komórek zapalnych do tkanki nerwowej. Ta różnica w mechanizmach działania ma bezpośrednie przełożenie na profile skuteczności i bezpieczeństwa, co jest kluczowe przy indywidualizacji terapii.

Jaką skuteczność wykazuje ublituximab w badaniach klinicznych?

Skuteczność ublituximab oceniono w dwóch kluczowych badaniach III fazy – ULTIMATE I i ULTIMATE II. W obu badaniach ublituximab znacząco zredukował roczną częstość rzutów (ARR) w porównaniu z teriflunomide. Szczegółowo: ARR dla ublituximab wynosił 0,08 w ULTIMATE I oraz 0,09 w ULTIMATE II, podczas gdy dla teriflunomide odpowiednio 0,19 i 0,18. To oznacza redukcję częstości rzutów o około 50% względem aktywnego komparatora.

Co więcej, większość pacjentów leczonych ublituximab nie wykazywała żadnej aktywności klinicznej ani radiologicznej (brak oznak aktywności choroby, NEDA) w ciągu 11-miesięcznego okresu terapii. Nowe zmiany T2 w obrazowaniu MRI pojawiały się głównie przed 24. tygodniem leczenia, kiedy lek mógł jeszcze nie osiągnąć pełnej skuteczności. Badania MRI potwierdziły redukcję aktywności choroby, wykazując zmniejszenie liczby zmian wzmacniających się po podaniu gadolinu.

Metaanaliza porównująca ublituximab z innymi przeciwciałami monoklonalnymi, w tym natalizumab, nie wykazała istotnych różnic w redukcji ARR. Współczynnik ryzyka dla ARR między ublituximab a natalizumab wynosił około 0,99 (95% CI: 0,59-1,65), co wskazuje na porównywalną skuteczność. Podobnie nie odnotowano istotnych różnic w 6-miesięcznym potwierdzonym pogorszeniu niepełnosprawności (CDP) – współczynnik hazardu wynosił 1,13 (95% CI: 0,53-2,40).

Jak natalizumab wpływa na przebieg RRMS – dane z badań?

Natalizumab wykazuje jedną z najwyższych skuteczności spośród leków modyfikujących przebieg RRMS. Kluczowe badanie AFFIRM (Natalizumab Safety and Efficacy in Relapsing Multiple Sclerosis) wykazało, że natalizumab w ciągu dwóch lat obniżył ryzyko trwałego pogorszenia niepełnosprawności o 42% oraz zredukował ARR o 68% w porównaniu z placebo. To dane imponujące, które potwierdzają silne działanie przeciwzapalne leku.

Ocena MRI ujawniła wyraźny spadek nowych lub powiększających się zmian T2-hiperintensywnych oraz zmian wzmacniających się po podaniu gadolinu. W okresie dwóch lat natalizumab zmniejszył średnią liczbę zmian wzmacniających się gadolinem o 92%, a liczbę nowych lub powiększających się zmian T2 o 83% (oba p<0,001). Dodatkowo natalizumab zredukował średnią liczbę nowych zmian T1-hipointensywnych o 76% w ciągu dwóch lat (p<0,001) – średnio 1,1 zmiany w grupie natalizumab vs 4,6 w grupie placebo.

W innym badaniu III fazy natalizumab w skojarzeniu z interferonem β-1a zmniejszył prawdopodobieństwo trwałego pogorszenia niepełnosprawności o 24% (HR 0,76; 95% CI: 0,61-0,96; p=0,02) oraz średni ARR o 55% w ciągu dwóch lat w porównaniu z samym interferonem β-1a (p<0,001). Około 6% pacjentów doświadczyło utraty skuteczności z powodu utrzymujących się przeciwciał anty-natalizumab.

Długoterminowe badania obserwacyjne, takie jak Tysabri Observational Program (TOP), potwierdzają trwałą skuteczność natalizumab. W tym badaniu 23,9% pacjentów osiągnęło potwierdzoną poprawę niepełnosprawności (CDI), przy czym 51,8% doświadczyło CDI w ciągu pierwszego roku leczenia. Wczesne rozpoczęcie terapii natalizumab było związane z lepszymi długoterminowymi wynikami w zakresie niepełnosprawności.

Ublituximab czy natalizumab – który lek wybrać?

Bezpośrednie badania porównawcze typu head-to-head między ublituximab a natalizumab nie zostały przeprowadzone, co utrudnia jednoznaczną ocenę przewagi jednego leku nad drugim. Dostępne porównania pośrednie sugerują, że oba leki oferują porównywalne korzyści w kontrolowaniu aktywności choroby w RRMS. Metaanaliza wykazała brak istotnych różnic w redukcji ARR (RR ≈ 0,99; 95% CI: 0,59-1,65) oraz w 6-miesięcznym potwierdzonym pogorszeniu niepełnosprawności (HR = 1,13; 95% CI: 0,53-2,40).

Decyzje terapeutyczne powinny opierać się na indywidualnych cechach pacjenta, wcześniejszej odpowiedzi na leczenie oraz potencjalnych zagrożeniach bezpieczeństwa. Kluczowe czynniki to:

• Status wirusa JC (John Cunningham virus): Pacjenci z dodatnim statusem JC mają znacząco podwyższone ryzyko postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii (PML) przy stosowaniu natalizumab – w takich przypadkach ublituximab może być bezpieczniejszą opcją.
• Aktywność choroby: W przypadku bardzo aktywnej RRMS natalizumab wykazuje silne działanie przeciwzapalne i szybką redukcję aktywności MRI, co może być kluczowe dla szybkiej kontroli choroby.
• Historia ciężkich infekcji: Ublituximab wiąże się z wyższym ryzykiem infekcji (48-61% pacjentów), co może być istotne u osób z wywiadem ciężkich zakażeń – w takich przypadkach natalizumab może być preferowany.
• Ciąża i planowanie rodziny: Natalizumab można stosować z ostrożnością w ciąży, podczas gdy ublituximab powinien być unikany.
• Choroby autoimmunologiczne: U pacjentów z innymi schorzeniami autoimmunologicznymi natalizumab może być preferowany, podczas gdy ublituximab wymaga ostrożności.

Czy wyniki badań klinicznych mogą zmienić dotychczasowe podejście do leczenia RRMS? Oba leki reprezentują wysoką skuteczność, ale różnice w profilach bezpieczeństwa sugerują potrzebę precyzyjnej oceny ryzyka indywidualnego pacjenta przed wyborem terapii.

Jakie są kluczowe różnice w profilach bezpieczeństwa obu leków?

Każda z terapii wiąże się z unikatowymi zagrożeniami, które muszą być uwzględnione przy podejmowaniu decyzji klinicznej. Ublituximab był związany z wyższą częstością infekcji, w tym ciężkich zakażeń. Reakcje związane z infuzją (IRR) zgłaszano u około 47,7% pacjentów otrzymujących ublituximab, jednak większość miała charakter łagodny do umiarkowanego i zmniejszała się przy kolejnych infuzjach. Infekcje dróg oddechowych były najczęstszym powikłaniem infekcyjnym, zazwyczaj o łagodnym lub umiarkowanym nasileniu.

Istotnym zjawiskiem przy długotrwałym stosowaniu ublituximab jest stopniowy spadek poziomu immunoglobulin M (IgM) – odsetek pacjentów z IgM poniżej dolnej granicy normy wzrastał z około 1% na początku leczenia do 13% w 48. tygodniu i 21% w 96. tygodniu. Poziomy IgG pozostawały względnie stabilne (około 6% poniżej normy przez cały okres badania). Ten wzrost hipogammaglobulinemii wymaga monitorowania i może zwiększać podatność na infekcje przy długotrwałym leczeniu.

Natalizumab niesie ze sobą ryzyko postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii (PML) – ciężkiej infekcji mózgu wywoływanej przez wirus JC. Szacowane ryzyko PML wynosi około 1:1000 w ciągu 18 miesięcy terapii, ale długoterminowe ryzyko nie jest w pełni określone. Około 6% pacjentów doświadczyło utraty skuteczności z powodu utrzymujących się przeciwciał anty-natalizumab. PML jest powikłaniem potencjalnie śmiertelnym lub prowadzącym do ciężkiej niepełnosprawności, co wymaga szczególnej ostrożności u pacjentów z dodatnim statusem wirusa JC, zwłaszcza przy długotrwałym leczeniu (>2 lata) i wcześniejszym stosowaniu leków immunosupresyjnych.

“Korzyści i ryzyka natalizumab wspierają jego zastosowanie jako monoterapii u pacjentów z szybko postępującą ciężką RRMS oraz w RRMS z istotną aktywnością choroby pomimo leczenia interferonem β” – podkreślają autorzy przeglądu.

Co powinno decydować o wyborze terapii w praktyce klinicznej?

Ublituximab i natalizumab to wysoce skuteczne opcje terapeutyczne w leczeniu RRMS, znacząco redukujące częstość rzutów i aktywność choroby. Oba leki wykazują porównywalną skuteczność w kontroli aktywności radiologicznej i klinicznej – metaanaliza nie wykazała istotnych różnic w redukcji ARR (RR ≈ 0,99) ani w potwierdzonym pogorszeniu niepełnosprawności (HR = 1,13). Natalizumab pozostaje kluczowym elementem leczenia RRMS, szczególnie u pacjentów z bardzo aktywną chorobą – redukuje ARR o 68% i ryzyko progresji niepełnosprawności o 42% w porównaniu z placebo.

Jednak różnice w profilach bezpieczeństwa mają kluczowe znaczenie dla indywidualizacji terapii. Natalizumab niesie ryzyko PML (około 1:1000 w ciągu 18 miesięcy), co wymaga szczególnej ostrożności u pacjentów z dodatnim statusem wirusa JC. W tej grupie pacjentów ublituximab może być bezpieczniejszą alternatywą, mimo wyższego ryzyka infekcji (48-61% pacjentów) i reakcji infuzyjnych (43-50%). Długoterminowe stosowanie ublituximab wiąże się również ze stopniowym spadkiem poziomu IgM (do 21% pacjentów poniżej normy w 96. tygodniu), co wymaga monitorowania.

Wybór optymalnej terapii powinien uwzględniać status wirusa JC, aktywność choroby, historię infekcji, obecność innych schorzeń autoimmunologicznych oraz plany rodzinne pacjentki. Przyszłe badania koncentrują się na opracowaniu nowych biomarkerów, które mogłyby bardziej precyzyjnie przewidywać indywidualne ryzyko PML i zwiększyć bezpieczeństwo stosowania natalizumab. Brak bezpośrednich badań porównawczych head-to-head pozostaje istotnym ograniczeniem – takie badania mogłyby dostarczyć mocniejszych dowodów na przewagę jednego leku nad drugim w określonych podgrupach pacjentów.