Terapia anty-CD20 po niepowodzeniu natalizumabu w SM – analiza

Czy zmiana terapii po niepowodzeniu natalizumabu poprawia kontrolę SM?

Stwardnienie rozsiane (SM) to choroba demielinizacyjna ośrodkowego układu nerwowego, charakteryzująca się nawracającymi epizodami pogorszenia neurologicznego (nawrotami) oraz stopniową progresją niepełnosprawności. Terapie modyfikujące przebieg choroby (DMT) wykazują różną skuteczność w tłumieniu nawrotów i zapobieganiu akumulacji niepełnosprawności.

Wśród dostępnych DMT najwyższą skuteczność w zapobieganiu zarówno nawrotom, jak i akumulacji niepełnosprawności wykazują: natalizumab, alemtuzumab, terapie anty-CD20 (okrelizumab, ofatumumab, rytuksymab) oraz autologiczny przeszczep komórek macierzystych szpiku (AHSCT). Choć te wysokoskuteczne terapie nigdy nie były porównywane w randomizowanym badaniu kontrolowanym, analizy danych obserwacyjnych wykazały podobną średnią skuteczność natalizumabu i alemtuzumabu oraz natalizumabu i okrelizumabu. Wybór między wysokoskutecznymi DMT opiera się zatem w dużej mierze na profilu ryzyka i indywidualnych cechach pacjenta (np. status serologiczny wirusa JC, wygoda podawania infuzji).

Suboptymalna kontrola choroby przy stosowaniu DMT o niższej skuteczności może być zarządzana przez przełączenie na bardziej silne DMT. Jednak istnieje niewiele dowodów, które mogłyby kierować decyzjami klinicznymi, gdy pacjenci doświadczają nowej aktywności choroby pomimo leczenia wysokoskutecznymi DMT. AHSCT to jedyna terapia wykazująca marginalnie wyższą skuteczność i stanowi jedyną strategię eskalacji, gdy wysokoskuteczne DMT zawodzą – wiąże się jednak ze znacznie zwiększonym ryzykiem i jest dostępna tylko w wysoce specjalistycznych ośrodkach.

Jakie pytanie badawcze postawili autorzy?

Pozostaje nieznane, czy przełączenie między wysokoskutecznymi DMT na terapię o innym mechanizmie działania przynosi jakiekolwiek korzyści pacjentom, u których te terapie zawiodły. Autorzy przeprowadzili badanie w celu oceny różnych podejść terapeutycznych po niepowodzeniu wysokoskutecznych DMT w kontroli nawrotów SM.

Ze względu na rzadkość przełączeń z terapii anty-CD20 na natalizumab (częściowo z powodu obaw dotyczących wiarygodności serologii wirusa JC w tej sytuacji), autorzy skupili się na decyzjach terapeutycznych po niepowodzeniu natalizumabu. Hipoteza badawcza zakładała, że po nawrotach podczas leczenia natalizumabem przełączenie na inny wysokoskuteczny DMT prowadzi do lepszej kontroli klinicznej nawracającego SM. Jako punkt odniesienia porównano kontynuację leczenia natalizumabem z przełączeniem na terapię anty-CD20, alemtuzumab lub DMT o niższej skuteczności.

Jak zaprojektowano badanie i kogo włączono?

Dane longitudinalne pochodziły z rejestru MSBase i obejmowały 84 324 pacjentów z 157 ośrodków SM w 45 krajach (dane z lutego 2023). Rejestr MSBase został zatwierdzony przez komitety etyczne, a pacjenci wyrazili pisemną świadomą zgodę na udział.

Kryteria włączenia: Pacjenci z nawracająco-remitującym SM, którzy otrzymywali natalizumab i doświadczyli nawrotu od 90 dni po rozpoczęciu terapii do 30 dni po ostatniej dawce. Pierwszy taki nawrót zdefiniowano jako punkt bazowy badania. Wymagano co najmniej trzech ocen niepełnosprawności: bazowy wynik EDSS (w ciągu roku przed punktem bazowym) oraz co najmniej dwa kolejne wyniki EDSS w odstępie ≥6 miesięcy. Włączano tylko nawroty po styczniu 2006 roku ze względu na ograniczoną dostępność alternatywnych wysokoskutecznych terapii przed tą datą.

Kryteria wykluczenia: Pacjenci wcześniej uczestniczący w randomizowanych badaniach kontrolowanych, z przeszłością AHSCT lub alemtuzumabu, lub otrzymujący mitoksantron w ciągu 3 lat przed zdarzeniem indeksowym.

Ostatecznie do analizy włączono 1037 pacjentów (77% kobiet), ze średnim wiekiem 38,4 lat w momencie niepowodzenia natalizumabu. Mediana czasu trwania choroby od początku objawów SM do niepowodzenia natalizumabu wynosiła 9,2 lat, a mediana obserwacji po niepowodzeniu natalizumabu – 2,3 roku.

Jakie decyzje terapeutyczne podejmowano po niepowodzeniu natalizumabu?

Pacjentów grupowano według decyzji terapeutycznej podjętej po niepowodzeniu natalizumabu. Większość pacjentów (782 osoby) kontynuowała terapię natalizumabem przez minimum 8 miesięcy po niepowodzeniu leczenia. 105 pacjentów przerwało natalizumab i nie rozpoczęło nowej terapii w oknie przełączenia terapii.

Spośród 140 pacjentów rozpoczynających nową terapię:

• 35 osób przełączono na terapię anty-CD20 (24 okrelizumab, 11 rytuksymab)
• 25 osób przełączono na alemtuzumab
• 80 osób de-eskalowano do terapii o niższej skuteczności (DMT o średniej i niskiej skuteczności)

Pacjentów uznawano za nieleczonych w okresie między przerwaniem natalizumabu a rozpoczęciem kolejnej terapii. Uwzględniano tylko przełączenia terapii występujące w ciągu 8 miesięcy od niepowodzenia natalizumabu – opierając się na zakładanym czasie trwania efektu natalizumabu wynoszącym 2 miesiące od ostatniej dawki, z możliwością do 6-miesięcznej przerwy między końcem efektu natalizumabu a rozpoczęciem kolejnej terapii.

Jak różne strategie terapeutyczne wpłynęły na ryzyko nawrotów?

Głównym wynikiem badania było wystąpienie kolejnych nawrotów po indeksowym nawrocie podczas leczenia natalizumabem. Zarejestrowano łącznie 805 nawrotów podczas obserwacji. Wyniki analizy wieloczynnikowej wykazały istotne różnice między strategiami terapeutycznymi.

Przełączenie na terapię anty-CD20 było związane ze zmniejszeniem ryzyka nawrotów o 52% w porównaniu z kontynuacją natalizumabu (HR=0,48; 95% CI: 0,27–0,84). Co istotne, efekt rytuksymabu i okrelizumabu był niemal identyczny, gdy analizowano je osobno w analizie wrażliwości post hoc.

Nie znaleziono dowodów na różnicę w ryzyku nawrotu po przełączeniu na alemtuzumab (HR=0,92; 95% CI: 0,57–1,48) w porównaniu z kontynuacją natalizumabu. Należy jednak interpretować ten wynik ostrożnie ze względu na niewielką liczbę pacjentów w tej grupie.

De-eskalacja terapii i okresy bez leczenia były związane ze zwiększonym ryzykiem nawrotów w porównaniu z kontynuacją natalizumabu:

• Przełączenie na terapię o niższej skuteczności: HR=1,46 (95% CI: 1,15–1,85) – wzrost ryzyka o 46%
• Okresy bez terapii: HR=2,08 (95% CI: 1,22–3,55) – wzrost ryzyka o 108%

Co wykazały eksploracyjne analizy dodatkowe?

Analizy wtórnych punktów końcowych miały charakter eksploracyjny ze względu na mniejszą moc statystyczną, ale wykazały trendy zgodne z analizą pierwotną.

Aktywność radiologiczna: Tylko 809 pacjentów miało co najmniej jedno badanie MRI po punkcie bazowym. Zarejestrowano 172 przypadki nowej aktywności chorobowej w MRI. Nie znaleziono jednoznacznych dowodów na związek między przełączeniem na terapie anty-CD20 a ryzykiem aktywności MRI (HR=0,76; 95% CI: 0,23–2,51), choć współczynniki były zgodne z analizą pierwotną. De-eskalacja terapii i zaprzestanie leczenia były związane ze zwiększonym ryzykiem nowej aktywności w MRI (HR=2,05; 95% CI: 1,13–3,72 i HR=3,32; 95% CI: 1,59–6,91).

Potwierdzone pogorszenie EDSS: Zarejestrowano 329 zdarzeń potwierdzonego pogorszenia EDSS podczas obserwacji. Okresy bez leczenia były związane ze zwiększonym ryzykiem pogorszenia EDSS (HR=2,03; 95% CI: 1,02–4,01). Nie znaleziono dowodów na związek między przełączeniem na terapię anty-CD20 lub alemtuzumab a ryzykiem pogorszenia EDSS (HR=0,67; 95% CI: 0,27–1,66 i HR=1,64; 95% CI: 0,92–2,92). Płeć męska i starszy wiek w momencie niepowodzenia natalizumabu były związane ze zwiększonym ryzykiem pogorszenia EDSS.

Brak oznak aktywności choroby: Okresy bez terapii DMT były związane ze zmniejszonym przeżyciem wolnym od aktywności choroby (HR=2,32; 95% CI: 1,34–4,04). Nie znaleziono jednoznacznych dowodów na związek między przełączeniem na inne wysokoskuteczne DMT a zmianą w przeżyciu wolnym od aktywności choroby, choć współczynniki były zgodne z analizą pierwotną (HR=0,50; 95% CI: 0,23–1,07 dla przełączenia na anty-CD20).

Czy wyniki były spójne w różnych scenariuszach klinicznych?

Przeprowadzono cztery eksploracyjne analizy wrażliwości dla pierwotnego punktu końcowego z różnymi kryteriami włączenia lub definicją niepowodzenia leczenia. Związek między przełączeniem na terapie anty-CD20 a zmniejszonym ryzykiem kolejnych nawrotów został powtórzony we wszystkich czterech analizach:

• Pacjenci leczeni natalizumabem przez ≥12 miesięcy przed punktem bazowym: HR=0,19 (95% CI: 0,05–0,78)
• Pacjenci bez wcześniejszego stosowania wysokoskutecznych DMT: HR=0,55 (95% CI: 0,31–0,97)
• Pacjenci z nawrotem lub aktywnością MRI podczas leczenia natalizumabem: HR=0,50 (95% CI: 0,29–0,86)
• Tylko nawroty wymagające leczenia lub ocenione jako umiarkowane/ciężkie: HR=0,46 (95% CI: 0,23–0,93)

Ponownie nie znaleziono dowodów na różnicę w ryzyku nawrotu między przełączeniem na alemtuzumab a kontynuacją natalizumabu. Kierunek i wielkość związków dla de-eskalacji terapii i okresów bez leczenia były zgodne z analizą pierwotną.

“Nasze wyniki sugerują, że wybór innego mechanizmu działania prowadzi do lepszej odpowiedzi w przypadkach, gdy natalizumab nie kontroluje zapalenia OUN” – piszą autorzy badania.

Co te wyniki oznaczają dla praktyki neurologicznej?

Eskalacja do wysokoskutecznych DMT konsekwentnie wykazywała związek z poprawą wyników u pacjentów, którzy doświadczają aktywności choroby pomimo leczenia DMT o niskiej i średniej skuteczności, co znajduje odzwierciedlenie w obecnych wytycznych leczenia SM. Jednak po niepowodzeniu wysokoskutecznych DMT jedyną strategią eskalacji z dowodami na zwiększoną skuteczność jest AHSCT – terapia o znacznej toksyczności.

Różnice w skuteczności natalizumabu i terapii anty-CD20 są niewielkie na podstawie obecnych dowodów. Podobnie wykazano, że skuteczność alemtuzumabu i natalizumabu jest podobna. Dlatego wyniki tego badania sugerują, że wybór innego mechanizmu działania (deplecja limfocytów B) o podobnej lub potencjalnie marginalnie wyższej ogólnej skuteczności prowadzi do lepszej odpowiedzi w sytuacjach, gdy sekwestracja limfocytów przez natalizumab nie kontroluje zapalenia ośrodkowego układu nerwowego.

To odkrycie dostarcza dowodów na wypróbowanie terapii anty-CD20 przed narażeniem pacjentów na potencjalne ryzyko AHSCT. Ta zróżnicowana odpowiedź prawdopodobnie odzwierciedla heterogeniczność immunobiologiczną w obrębie SM, choć potrzebne są dalsze prace, aby zbadać tę hipotezę.

Neurologowie zarządzający pacjentami, którzy doświadczają przełomowej aktywności choroby podczas leczenia natalizumabem, powinni zatem rozważyć przełączenie na terapię anty-CD20 – z uwzględnieniem jej indywidualnego profilu ryzyka i korzyści, a także z zastrzeżeniem, że ustalenia dotyczą ryzyka dalszych nawrotów klinicznych. Ogólnie rzecz biorąc, badanie to pokazuje również, że suboptymalna odpowiedź na jedną terapię w klasie wysokoskutecznych nie powinna wykluczać przełączenia na inną wysokoskuteczną terapię o innym mechanizmie działania.

Jakie są ograniczenia tego badania?

Głównym ograniczeniem badania jest jego obserwacyjny charakter. Jednak randomizowane badanie kontrolowane specjalnie adresujące decyzje terapeutyczne po niepowodzeniu natalizumabu byłoby wysoce niepraktyczne i kosztowne. Autorzy kontrolowali analizy pod kątem wielu cech demograficznych i klinicznych, w tym zmiennych czasowo zależnych, aby złagodzić błąd wskazań do leczenia, uwzględnić heterogeniczność między uczestniczącymi ośrodkami i uwzględnić decyzje terapeutyczne, które zmieniają się w czasie.

Ograniczona liczba pacjentów, którzy przełączyli się na inny wysokoskuteczny DMT po nawrocie podczas leczenia natalizumabem, ogranicza dostępną moc statystyczną. Aktywność zapalna podczas leczenia natalizumabem jest rzadka, a większość wysokoskutecznych alternatyw (okrelizumab, alemtuzumab) jest dostępna w praktyce klinicznej od mniej niż dekady. Pomimo tej ograniczonej mocy analiza pierwotna (nawroty) znalazła dowody na różnicę między grupami leczenia; niestety, wyniki wtórne były rzadsze i dodatkowo niedostatecznie zasilone, pozostając zatem głównie eksploracyjnymi.

Ze względu na ograniczoną możliwość gromadzenia danych MRI, wyniki MRI wystąpiły tylko u 11,7% podczas obserwacji. Podobnie, wyniki EDSS były znacznie rzadsze niż nawroty. Potwierdzone pogorszenie EDSS występuje ze średnią częstością 0,41–1,14 zdarzeń na 10 pacjento-lat i dlatego wymaga dłuższej obserwacji niż nawroty, które występują z częstością 0,68–1,002 nawrotów rocznie.

Brak danych dotyczących przeciwciał neutralizujących natalizumab stanowi kolejne ograniczenie. Choć przeciwciała neutralizujące mogłyby wyjaśnić nawroty obserwowane podczas leczenia natalizumabem, dostęp do testowania przeciwciał neutralizujących stał się ostatnio ograniczony, a zatem ich obecność lub brak nie przyczynia się do podejmowania decyzji klinicznych w tej sytuacji. Ponadto, kontynuacja leczenia natalizumabem nadal prowadziła do lepszych wyników w porównaniu z przełączeniem na DMT o niższej skuteczności, co sugeruje, że przeciwciała neutralizujące prawdopodobnie nie są przyczyną większości przypadków niepowodzenia natalizumabu.

Wreszcie, istnieje subiektywność w definicji nawrotu w porównaniu z wynikami wtórnymi. Aby rozwiązać to ograniczenie, przeprowadzono analizę wrażliwości obejmującą tylko nawroty ocenione jako umiarkowane/ciężkie lub wymagające leczenia, która powtórzyła pierwotne ustalenia; niemniej jednak pozostaje to potencjalnym ograniczeniem badania.

Czy zmiana na terapię anty-CD20 to najlepsza opcja po niepowodzeniu natalizumabu?

Badanie wykazało, że przełączenie na terapię anty-CD20 po klinicznym niepowodzeniu natalizumabu jest ponad dwukrotnie bardziej skuteczne w zmniejszaniu ryzyka kolejnych nawrotów niż kontynuacja natalizumabu. Nie wykazano różnic w klinicznie istotnych wtórnych punktach końcowych (aktywność MRI, pogorszenie niepełnosprawności, przeżycie wolne od aktywności choroby), jednak miały one charakter eksploracyjny ze względu na ograniczoną moc statystyczną, a obserwowane trendy mimo to faworyzowały terapie anty-CD20.

Ze względu na te rozbieżności, wyniki są głównie generujące hipotezy, a potrzebne są większe badania, aby rozwiązać te znaczące kwestie. Neurologowie zarządzający pacjentami, którzy doświadczają przełomowej aktywności choroby podczas leczenia natalizumabem, powinni zatem rozważyć przełączenie na terapię anty-CD20 – z uwzględnieniem jej indywidualnego profilu ryzyka i korzyści.

Bardziej ogólnie, badanie to pokazuje również, że suboptymalna odpowiedź na jedną terapię w klasie wysokoskutecznych nie powinna wykluczać przełączenia na inną wysokoskuteczną terapię o innym mechanizmie działania. To odkrycie otwiera nowe perspektywy dla personalizacji terapii u pacjentów z aktywnym SM i może pomóc w uniknięciu przedwczesnej eskalacji do bardziej ryzykownych opcji terapeutycznych, takich jak AHSCT.