W najnowszym badaniu naukowym przeprowadzonym przez międzynarodowy zespół badaczy, przedstawiono wyniki wieloośrodkowego badania asocjacyjnego całego genomu (GWAS) dotyczącego odpowiedzi na leczenie natalizumabem u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym (MS). Natalizumab, będący lekiem drugiej linii stosowanym w leczeniu postaci rzutowo-remisyjnej MS, charakteryzuje się wysoką skutecznością w redukcji rzutów choroby i spowalnianiu postępu niepełnosprawności. Jednakże około 25% pacjentów nie odpowiada optymalnie na terapię, co podkreśla potrzebę identyfikacji biomarkerów predykcyjnych, które mogłyby pomóc lekarzom w personalizacji terapii.
Metodologia i założenia badania
W badaniu wzięli udział pacjenci z trzech ośrodków w Europie: z Włoch, Niemiec i Szwecji. Uczestnicy zostali zakwalifikowani na podstawie kompletności danych klinicznych i genotypowych. Analiza asocjacyjna obejmowała około 4,7 miliona wariantów SNP (polimorfizmów pojedynczego nukleotydu) i była dostosowana do zmiennych bazowych, takich jak wiek, płeć i czas trwania choroby przed rozpoczęciem terapii natalizumabem. Pacjenci byli klasyfikowani jako odpowiadający na leczenie (bez rzutów choroby przez 4 lata) lub nieodpowiadający (przynajmniej jeden rzut).
Wyniki badania: nowe genetyczne predyktory odpowiedzi
W badaniu zidentyfikowano kilka wariantów genetycznych, które mogą być związane z odpowiedzią na natalizumab. Najbardziej znaczącym wariantem był rs11132400T, który wpływa na ekspresję genów w locus, takich jak KLKB1, F11 i FAT1. Analiza sieciowa wykazała, że te geny są związane z odpowiedzią immunologiczną i mogą odgrywać rolę w patogenezie MS.
- Gen KLKB1 koduje prekallikreinę, białko wpływające na integralność bariery krew-mózg (BBB), kluczowego elementu w neurozapaleniu.
- Gen F11 jest zaangażowany w kaskadę krzepnięcia krwi, co może mieć znaczenie w odpowiedzi immunologicznej podczas neurozapalania.
- Gen FAT1 działa jako cząsteczka adhezyjna i receptor sygnałowy, aktywując szlaki sygnałowe wpływające na proliferację i migrację komórek.
Badanie wykazało również, że inne warianty genetyczne, takie jak rs12885261T, wpływają na ekspresję genu ARG2, który reguluje poziomy argininy, kluczowego regulatora odpowiedzi immunologicznej. Wariant ten był związany z wyższym ryzykiem nawrotów u pacjentów z MS.
Dyskusja: znaczenie odkryć dla praktyki klinicznej
Wyniki badania podkreślają potencjalne znaczenie genów związanych z szlakiem sygnałowym Wnt/β-katenina w odpowiedzi na natalizumab. Szlak ten odgrywa kluczową rolę w rozwoju oligodendrocytów i formowaniu mieliny, co jest istotne w kontekście MS. Dysregulacja tego szlaku może wpływać na formowanie i utrzymanie BBB, co ma bezpośredni związek z patofizjologią MS.
Sieciowe podejście analityczne pozwoliło również na identyfikację kluczowych genów, takich jak GRB2 i LRP6, które mimo niższych poziomów asocjacji, wykazują istotne powiązania funkcjonalne z innymi genami związanymi z odpowiedzią na leczenie. Gen LRP6 jest kluczowym elementem szlaku Wnt/β-katenina, a jego ekspresja była zwiększona u pacjentów z RRMS oraz u myszy z indukowaną demielinizacją.
Gen GRB2, będący adaptorem sygnałowym, współdziała z wieloma komponentami szlaku Wnt/β-katenina, wzmacniając transkrypcję zależną od β-kateniny. Jego rola w odpowiedzi na natalizumab podkreśla złożoność molekularnych mechanizmów odpowiedzi na leczenie.
Podsumowanie i przyszłe kierunki badań
Badanie to dostarcza nowych, istotnych informacji na temat genetycznych predyktorów odpowiedzi na natalizumab w leczeniu MS. Wyniki sugerują, że geny takie jak GRB2 i LRP6, oraz szlak sygnałowy Wnt/β-katenina, mogą odgrywać kluczową rolę w odpowiedzi na terapię. Potwierdzenie tych odkryć w niezależnych kohortach mogłoby mieć znaczący wpływ na przyszłe zastosowania kliniczne, umożliwiając lepszą personalizację terapii dla pacjentów z MS.
Bibliografia
Clarelli Ferdinando, Corona Andrea, Pääkkönen Kimmo, Sorosina Melissa, Zollo Alen, Piehl Fredrik, Olsson Tomas, Stridh Pernilla, Jagodic Maja, Hemmer Bernhard, Gasperi Christiane, Harroud Adil, Shchetynsky Klementy, Mingione Alessandra, Mascia Elisabetta, Misra Kaalindi, Giordano Antonino, Mazzieri Maria Laura Terzi, Priori Alberto, Saarela Janna, Kockum Ingrid, Filippi Massimo, Esposito Federica and Boneschi Filippo Giovanni Martinelli. Pharmacogenomics of clinical response to Natalizumab in multiple sclerosis: a genome-wide multi-centric association study. Journal of Neurology 2024, 271(11), 7250-7263. DOI: https://doi.org/10.1007/s00415-024-12608-6.
