Nowa diagnostyka anty-JCV a zarządzanie stwardnieniem rozsianym

Czy nowa diagnostyka anty-JCV zmienia zarządzanie SM?

Zmiana testu na przeciwciała wirusa JC wywołuje istotne konsekwencje kliniczne u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym. Wdrożenie biosymilaru natalizumabu w Wielkiej Brytanii spowodowało nieoczekiwane trudności w ocenie ryzyka pacjentów, co ujawniło ostatnie badanie przeprowadzone w czterech brytyjskich ośrodkach klinicznych.

Natalizumab, przeciwciało monoklonalne skierowane przeciwko integrynie alfa-4, jest skutecznym lekiem w terapii stwardnienia rozsianego (SM). Jego działanie polega na blokowaniu migracji limfocytów przez barierę krew-mózg, co zmniejsza aktywność zapalną w ośrodkowym układzie nerwowym. Jednak terapia ta wiąże się z rzadkim, ale poważnym powikłaniem – progresywną wieloogniskową leukoencefalopatią (PML), wywołaną przez wirusa JC (JCV). Ryzyko rozwoju PML można stratyfikować na podstawie statusu przeciwciał anty-JCV oraz ich miana (indeksu). Pacjenci seronegatywni JCV mają znacząco niższe ryzyko PML, a wśród seropozytywnych, osoby z niskim indeksem przeciwciał mają niższe skumulowane ryzyko w porównaniu z pacjentami z wysokim indeksem. Dotychczasowe badania wykazywały roczny wskaźnik serokonwersji na poziomie 3-5,8% u pacjentów otrzymujących natalizumab przez okres do 6 lat. Wcześniejsze prace nie wykazały związku między początkowym indeksem przeciwciał i/lub wskaźnikiem serokonwersji a wiekiem, płcią czy stosowanym lekiem modyfikującym przebieg choroby (DMT).

Do niedawna testowanie statusu JCV przeprowadzano przy użyciu systemu Stratify-JCV, dostarczanego przez firmę Biogen, producenta oryginalnego natalizumabu (Tysabri). Wraz z wprowadzeniem na rynek brytyjski biosymilaru natalizumabu (Tyruko), testowanie JCV jest obecnie dostarczane przez Medicover z wykorzystaniem testu ImmunoWELL, wspieranego przez firmę Sandoz. Ta zmiana postawiła klinicystów przed istotnym wyzwaniem interpretacyjnym.

Opracowano szereg kalkulatorów ryzyka PML, aby wspomóc podejmowanie decyzji klinicznych i komunikację z pacjentami podczas stosowania natalizumabu, w oparciu o dowody z dużych kohort wykorzystujących test Stratify-JCV. Po wczesnych doniesieniach, badacze postanowili ocenić zgodność testów i potencjalny wpływ na opiekę kliniczną.

Badacze z Londynu i Sheffield połączyli rutynowe dane kliniczne obejmujące dwa różne testy JCV z czterech ośrodków SM w Wielkiej Brytanii, aby zrozumieć kliniczne implikacje zmiany testu w zakresie komunikacji z pacjentem i podejmowania decyzji klinicznych na podstawie statusu serologicznego JCV. Krew była wysyłana do analizy zgodnie z używanym w danym momencie produktem natalizumabu, w przybliżonych 6-miesięcznych odstępach, zgodnie z zaleceniami Charakterystyki Produktu Leczniczego (SmPC). Badanie zostało zatwierdzone w każdym ośrodku jako ocena usług, koncentrująca się na implikacjach dla stratyfikacji ryzyka, monitorowania i poradnictwa pacjentów w ramach rutynowej praktyki klinicznej.

Czy wyniki testów przekładają się na kliniczne wyzwania?

W badaniu przeanalizowano dane 497 pacjentów z SM, którzy przeszli z leku Tysabri na Tyruko i posiadali wyniki testów wykonanych obiema metodami. Średni wiek badanych wynosił 44,5 lat (zakres 19-79 lat), a 76% (378 osób) stanowiły kobiety. Skala Rozszerzonej Niewydolności Ruchowej (EDSS) była dostępna dla 444 pacjentów (zakres 0-7,5, najczęstsza wartość 1,5). Testy wykonywano w odstępie około 151 dni (mediana, zakres międzykwartylowy 151-182 dni).

Wyniki badania były zaskakujące – spośród 250 pacjentów uznanych za JCV-negatywnych w teście Stratify-JCV, aż 119 (47,6%) uzyskało wynik pozytywny w teście ImmunoWELL. Większość z nich (111 osób) miała niski indeks przeciwciał (<1,5), ale 8 pacjentów wykazało wysoki indeks (>1,5). Dodatkowo, wśród 140 pacjentów z niskim mianem przeciwciał w teście Stratify-JCV, 31 (22,1%) zostało przeklasyfikowanych do grupy wysokiego ryzyka w teście ImmunoWELL. “Zaobserwowaliśmy niepokojąco wysoką liczbę pacjentów, których status serologiczny uległ zmianie przy wykorzystaniu nowego testu, co znacząco odbiega od wcześniej raportowanych wskaźników serokonwersji” – wskazują autorzy badania.

Analiza statystyczna wykazała, że test ImmunoWELL ma wysoką czułość (98,8%, 95% przedział ufności = 96,5%-99,7%), ale niską swoistość (52,4%, 95% przedział ufności = 46,2%-58,5%) w porównaniu z testem Stratify-JCV. Dodatnia wartość predykcyjna wyniosła 67,3% (95% przedział ufności = 62,2%-71,8%), a ujemna wartość predykcyjna 97,8% (95% przedział ufności = 93,6%-99,4%). Co istotne, największe rozbieżności między testami zaobserwowano przy niskich wartościach indeksu JCV – czyli właśnie tam, gdzie rozróżnienie między wynikiem negatywnym a nisko pozytywnym ma kluczowe znaczenie dla stratyfikacji ryzyka i ustalenia protokołów nadzoru.

Jakie znaczenie mają obserwacje dla codziennej praktyki?

Implikacje kliniczne tych różnic okazały się znaczące. Niemal połowa pacjentów (47,6%) wcześniej uznawanych za grupę niskiego ryzyka została potencjalnie poddana dodatkowym procedurom monitorowania, w tym spersonalizowanym rozmowom o ryzyku, częstszym badaniom rezonansem magnetycznym oraz rozważaniom dotyczącym zmiany terapii. Wśród pacjentów wcześniej klasyfikowanych jako grupa umiarkowanego ryzyka, 22,1% zostało przeniesionych do grupy wysokiego ryzyka, co skutkowało zaleceniem zmiany leku modyfikującego przebieg choroby. Czy możemy sobie pozwolić na tak drastyczne zmiany w zarządzaniu ryzykiem pacjentów bez solidnych dowodów na rzeczywistą zmianę ich statusu serologicznego?

Praktyczne konsekwencje były wymierne – w badanej kohorcie konieczne było przeprowadzenie dodatkowych 76 wizyt ambulatoryjnych dla pacjentów nowo sklasyfikowanych jako JCV-pozytywni. Wszyscy pacjenci, którzy przekroczyli 2 lata terapii (105 osób), zostali poddani intensywnemu monitorowaniu MRI (co 3-6 miesięcy zamiast raz w roku). Łącznie 52 pacjentów zmieniło leczenie w wyniku zmiany statusu serologicznego, z czego większość (44) powróciła do oryginalnego produktu, 2 przeszło na fingolimod, a 6 na leki anty-CD20.

Autorzy badania podkreślają, że chociaż ogólna korelacja między testami była zadowalająca, niska swoistość testu ImmunoWELL (bliska 50%) wraz z relatywnie niską dodatnią wartością predykcyjną znacząco ogranicza użyteczność tego testu. “Wysoki odsetek pacjentów (47,6%) negatywnych w teście Stratify, którzy następnie uzyskali wynik pozytywny w teście ImmunoWELL w ciągu 6 miesięcy, znacząco różni się od wcześniej obserwowanego rocznego wskaźnika serokonwersji wynoszącego 3-5,8%” – zaznaczają badacze. Chociaż nie mieli oni możliwości stratyfikacji według cech demograficznych lub charakterystyki choroby, wcześniejsze prace wykazały, że wiek nie koreluje ze zmianą indeksu JCV w czasie, a wcześniejsze badania nie wykazały żadnego związku z cechami demograficznymi. Badacze nie mieli dostępu do seryjnych testów przy użyciu testu ImmunoWELL, aby ocenić powtarzalność testu, jednak została ona oceniona przez organy regulacyjne i uznana za zadowalającą.

Jak zatem postępować w obecnej sytuacji? Autorzy sugerują, że gdy pacjenci mają negatywny indeks JCV w teście Stratify, ale niski pozytywny w ImmunoWELL, prawdopodobnie czynnik biologiczny pozostaje stabilny, podczas gdy wyniki testów się różnią. Jednak biorąc pod uwagę udokumentowany wcześniej wskaźnik serokonwersji, pacjentów należy poinformować, że jeśli ich indeks JCV pozostanie pozytywny w powtórnym teście po 6 miesiącach, należy rozważyć zmianę leczenia, zwykle 12-24 miesiące po pierwszym pozytywnym teście. Decyzja powinna opierać się na indywidualnej ocenie ryzyka i korzyści, uwzględniającej wcześniejszą aktywność choroby, odpowiedź kliniczną i radiologiczną na natalizumab, wcześniejszą ekspozycję na leczenie oraz obciążenie monitorowaniem.

W przypadku pacjentów, którzy są znani jako JCV-pozytywni z niskim mianem i następnie uzyskują wynik wysoko pozytywny w teście ImmunoWELL, należy ich poinformować, że ich ogólne ryzyko mogło wzrosnąć i powinni rozważyć zmianę leczenia, opierając się na rozsądnej zgodności między testami w środkowym i górnym zakresie testowego zakresu.

Koszty zwiększonego obciążenia monitorowaniem są znaczące – podwojenie liczby skanów MRI wraz z czasem neuroradiologicznym potrzebnym do odpowiedniej oceny zwiększonej liczby badań, a także zwiększony niepokój pacjentów i lekarzy. Problem ten zaobserwowano już we wczesnych doniesieniach z Norwegii, a obecne badanie dostarcza dużej i systematycznej oceny tego zjawiska.

Badanie to ujawnia istotny problem, który może wpływać na opiekę nad pacjentami ze stwardnieniem rozsianym nie tylko w Wielkiej Brytanii, ale potencjalnie również w innych krajach, gdzie wprowadzane są biosymilary natalizumabu. Niepokojące różnice w wynikach testów mogą prowadzić do nadmiernej ostrożności klinicznej, co z kolei może skutkować niepotrzebnym zwiększeniem częstotliwości monitorowania, a nawet przedwczesnym zaprzestaniem skutecznej terapii.

Szczególnie problematyczna jest niska swoistość testu ImmunoWELL, która prowadzi do wysokiego odsetka wyników fałszywie pozytywnych. W praktyce oznacza to, że znaczna liczba pacjentów może być błędnie klasyfikowana jako narażona na ryzyko PML, podczas gdy w rzeczywistości pozostają oni JCV-negatywni. “Przy obecnym stanie wiedzy, bezpieczeństwo w zakresie niedostatecznego monitorowania PML nie wydaje się budzić obaw; jednak ponowne ustalenie progów dodatniości może grozić zmniejszeniem czułości testu, prowadząc do niedoszacowania ryzyka PML” – zauważają autorzy badania.

Potencjalne negatywne implikacje przeszacowania ryzyka obejmują zwiększony niepokój pacjentów i zwiększone obciążenie monitorowaniem. W najgorszym przypadku istnieje ryzyko, że część pacjentów zostanie niewłaściwie zidentyfikowana jako grupa wysokiego ryzyka PML i dlatego zrezygnuje z opcji leczenia natalizumabem lub będzie poddawana niepotrzebnie uciążliwemu monitorowaniu, co zwiększy ich niepokój.

Autorzy badania zaproponowali kilka możliwych rozwiązań tego problemu. Jednym z nich jest centralizacja testowania JCV lub harmonizacja technik poprzez współdzielenie odczynników i współpracę między firmami. Ze względu na nieliniowość, którą wykazano przy niskich indeksach JCV, gdzie dokonuje się kluczowego rozróżnienia między wynikami negatywnymi a nisko pozytywnymi, prosta korekta matematyczna nie jest możliwa.

Progresywna wieloogniskowa leukoencefalopatia (PML) jest rzadkim, ale potencjalnie śmiertelnym zakażeniem ośrodkowego układu nerwowego wywoływanym przez wirusa JC. U pacjentów leczonych natalizumabem ryzyko PML jest związane z trzema głównymi czynnikami: obecnością przeciwciał przeciwko wirusowi JC, wcześniejszym stosowaniem leków immunosupresyjnych oraz czasem trwania leczenia natalizumabem. Pacjenci JCV-negatywni mają znacznie niższe ryzyko PML, a wśród pacjentów JCV-pozytywnych, ci z niższym indeksem przeciwciał mają niższe skumulowane ryzyko w porównaniu z pacjentami z wysokim indeksem.

Stratyfikacja ryzyka PML jest kluczowym elementem zarządzania terapią natalizumabem. Kalkulatory ryzyka PML, opracowane na podstawie danych z dużych kohort wykorzystujących test Stratify-JCV, są powszechnie stosowane w praktyce klinicznej. Jednak wprowadzenie nowego testu ImmunoWELL stawia pod znakiem zapytania wiarygodność tych kalkulatorów i może prowadzić do błędnej oceny ryzyka u indywidualnych pacjentów.

Autorzy badania podkreślają, że racjonalna strategia zarządzania jest pilnie potrzebna, dopóki nie będą dostępne bardziej definitywne dane dotyczące stratyfikacji ryzyka związanego z testem ImmunoWELL – dane, których uzyskanie zajmie lata. “Potencjalne natychmiastowe rozwiązania w celu zabezpieczenia opieki nad pacjentami obejmują centralizację testowania JCV i/lub harmonizację technik poprzez współdzielenie odczynników i współpracę między firmami” – sugerują badacze.

Jakie są realne konsekwencje tej sytuacji dla codziennej praktyki klinicznej? Czy powinniśmy dostosować nasze protokoły monitorowania w oparciu o nowe wyniki testów? Czy istnieje ryzyko, że część pacjentów zostanie niewłaściwie zidentyfikowana jako grupa wysokiego ryzyka PML, co może prowadzić do niepotrzebnego obciążenia monitorowaniem i niepokoju?

Badanie to podkreśla również szerszy problem związany z wprowadzaniem leków biopodobnych do praktyki klinicznej. Chociaż leki te oferują znaczące korzyści ekonomiczne dla systemów opieki zdrowotnej, ich wprowadzenie może wiązać się z nieoczekiwanymi wyzwaniami, takimi jak zmiana metod diagnostycznych lub monitorowania, które mogą mieć istotny wpływ na opiekę nad pacjentami.

Co ciekawe, problem ten został już wcześniej zaobserwowany we wczesnych doniesieniach z Norwegii, a obecne badanie dostarcza dużej i systematycznej oceny tego zjawiska. Wskazuje to na szerszy, międzynarodowy charakter problemu, który może dotykać pacjentów w różnych systemach opieki zdrowotnej.

Koszt zwiększonego obciążenia monitorowaniem jest znaczący – podwojenie liczby skanów MRI wraz z czasem neuroradiologicznym potrzebnym do odpowiedniej oceny zwiększonej liczby badań, a także zwiększony niepokój pacjentów i lekarzy. W badanej kohorcie konieczne było przeprowadzenie dodatkowych 76 wizyt ambulatoryjnych dla pacjentów nowo sklasyfikowanych jako JCV-pozytywni, a 52 pacjentów zmieniło leczenie w wyniku zmiany statusu serologicznego.

Autorzy badania podkreślają, że ważne jest, aby systemy opieki zdrowotnej dążyły do maksymalnej efektywności kosztowej poprzez stosowanie biosymilarów, jednak klinicyści muszą być czujni wobec niezamierzonych konsekwencji. “Jest niezwykle ważne, aby systemy opieki zdrowotnej dążyły do maksymalnej efektywności kosztowej poprzez stosowanie leków biopodobnych, jednak klinicyści muszą być czujni wobec niezamierzonych konsekwencji takich zmian” – konkludują badacze. Konieczna jest współpraca wszystkich zainteresowanych stron – przemysłu farmaceutycznego, twórców testów, grup pacjentów, władz rządowych (w tym organów regulacyjnych) oraz lekarzy – w celu znalezienia szybkiego rozwiązania tego problemu.

Podsumowanie

Badanie przeprowadzone w czterech brytyjskich ośrodkach klinicznych na grupie 497 pacjentów ze stwardnieniem rozsianym ujawniło istotne problemy związane ze zmianą testu diagnostycznego anty-JCV. Po wprowadzeniu biosymilaru natalizumabu (Tyruko) i zastąpieniu testu Stratify-JCV testem ImmunoWELL, zaobserwowano znaczące rozbieżności w wynikach. Aż 47,6% pacjentów wcześniej uznawanych za JCV-negatywnych uzyskało wynik pozytywny w nowym teście, a 22,1% pacjentów z grupy niskiego ryzyka zostało przeklasyfikowanych do grupy wysokiego ryzyka. Test ImmunoWELL wykazał wysoką czułość (98,8%), ale niską swoistość (52,4%), co skutkowało zwiększoną liczbą wyników fałszywie pozytywnych. Konsekwencje kliniczne obejmowały intensyfikację monitorowania, dodatkowe badania MRI, zwiększoną liczbę wizyt kontrolnych oraz zmiany terapii u części pacjentów. Sytuacja ta generuje dodatkowe koszty dla systemu opieki zdrowotnej i zwiększa niepokój zarówno pacjentów, jak i lekarzy.