Natalizumab: 20 lat przełomowej terapii w leczeniu stwardnienia rozsianego

Co sprawia, że natalizumab jest przełomowy?

Przedstawione badanie stanowi obszerny przegląd dotyczący zastosowania natalizumabu w leczeniu stwardnienia rozsianego (MS), z uwzględnieniem 20-letniego doświadczenia klinicznego. Autorzy szczegółowo analizują zarówno historyczny kontekst wprowadzenia leku, jak i jego aktualne miejsce w armamentarium terapeutycznym.

Natalizumab, pierwszy przeciwciało monoklonalne zatwierdzone do leczenia MS w 2004 roku, stanowił drugi przełom w terapii tej choroby po wprowadzeniu interferonów w 1993 roku. Obecnie jego długoterminowa skuteczność i dobrze scharakteryzowany profil bezpieczeństwa są potwierdzone licznymi dowodami z praktyki klinicznej. Lek działa poprzez selektywne modulowanie odpowiedzi immunologicznej w ośrodkowym układzie nerwowym (OUN) i jelitach, co przekłada się na niski wskaźnik infekcji oportunistycznych, pod warunkiem odpowiedniego monitorowania i łagodzenia ryzyka postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii (PML). Warto zauważyć, że niedawne zatwierdzenie biopodobnego natalizumabu przez Europejską Agencję Leków (EMA) i Amerykańską Agencję ds. Żywności i Leków (FDA) może spowodować, że natalizumab stanie się bardziej dostępny przy niższych kosztach dla systemów opieki zdrowotnej.

Czy mechanizm działania natalizumabu tłumaczy jego skuteczność?

Populacja badana w przeglądzie obejmuje pacjentów z różnymi postaciami MS, ze szczególnym uwzględnieniem rzutowo-remisyjnej postaci stwardnienia rozsianego (RRMS), która występuje u około 85% osób z MS i charakteryzuje się naprzemiennymi okresami wyraźnych rzutów i pełnego lub częściowego powrotu funkcji neurologicznych. Autorzy zwracają uwagę, że nawet we wczesnych fazach RRMS, większość postępu niepełnosprawności jest niezależna od aktywności rzutowej (PIRA), co stanowi główny czynnik przyczyniający się do akumulacji niepełnosprawności. MS dotyka około 2,3 miliona ludzi na całym świecie i zazwyczaj jest diagnozowane między 20 a 50 rokiem życia, choć 3-10% przypadków diagnozuje się u dzieci poniżej 16 roku życia. Aktualizacje kryteriów McDonalda z 2024 roku mają pomóc klinicystom w dokładniejszej diagnostyce na wcześniejszym etapie choroby.

Natalizumab wyróżnia się unikalnym mechanizmem działania wśród leków wysokiej skuteczności stosowanych w MS. Jest to humanizowane przeciwciało monoklonalne anty-α4β1 integryna, które blokuje interakcję między α4β1 integryną a VCAM-1, zapobiegając przechodzeniu leukocytów przez barierę krew-mózg. To hamowanie migracji leukocytów do OUN zmniejsza tworzenie się nowych zmian demielinizacyjnych w MS. W przeciwieństwie do terapii powodujących długotrwałą deplecję limfocytów B, natalizumab nie wywołuje długoterminowej immunosupresji, a jego działanie jest odwracalne, co zwiększa elastyczność w sekwencjonowaniu leczenia. Natalizumab może również hamować trwający stan zapalny poprzez zakłócanie interakcji między leukocytami zapalnymi a białkami macierzy pozakomórkowej lub poprzez indukowanie apoptozy aktywowanych limfocytów T.

Wśród kluczowych właściwości natalizumabu wyróżnia się szybki początek działania – zmiany w aktywności MRI obserwuje się już po 1 tygodniu od podania, a znaczące zmniejszenie ryzyka rzutu w ciągu 8 tygodni. W badaniu porównawczym REVEAL wykazano, że natalizumab działa szybciej niż fingolimod, z niższą akumulacją zmian wzmacniających się po gadolinie w T1 już po 4 tygodniach. Badanie oceniające wpływ natalizumabu w porównaniu z okrelizumabem na wyniki jakości życia wykazało, że pacjenci leczeni natalizumabem doświadczali krótszego czasu do klinicznie znaczącej poprawy w kilku domenach jakości życia, w tym funkcji poznawczych.

Efekty natalizumabu na komórki immunologiczne obwodowe i markery farmakodynamiczne są odwracalne, z poziomami komórek i markerów zaczynającymi się zmniejszać 8-12 tygodni po ostatniej dawce natalizumabu i powracającymi do poziomów sprzed leczenia po 16 tygodniach. Ta odwracalność kontrastuje z innymi wysokoskutecznymi immunoterapiami, takimi jak alemtuzumab i okrelizumab, gdzie rekonstytucja deplecjonowanych populacji limfocytów B lub T może trwać 9 miesięcy lub dłużej.

Czy wyniki badań klinicznych potwierdzają skuteczność terapii?

W badaniu AFFIRM wykazano, że natalizumab istotnie zmniejsza częstość rzutów, aktywność choroby i progresję niepełnosprawności w porównaniu z placebo. Program obserwacyjny TOP potwierdził, że zmniejszenie rocznego wskaźnika rzutów widoczne po roku utrzymuje się przez 10 lat leczenia natalizumabem. Ponadto, skumulowane prawdopodobieństwo 24-tygodniowej potwierdzonej poprawy niepełnosprawności (CDI) wynosiło 33,1% po 10 latach, a wyniki w skali EDSS pozostawały stabilne. Badanie z Danii, które obserwowało 2424 osoby leczone natalizumabem przez 13 lat, wykazało silne dowody z praktyki klinicznej na skuteczne tłumienie rzutów klinicznych, pogorszenia EDSS i aktywności radiologicznej.

Natalizumab wykazał również znaczącą poprawę jakości życia związanej ze zdrowiem zarówno w badaniach klinicznych, jak i w warunkach rzeczywistych. W szczególności badanie 195 osób, którym przepisano natalizumab, wykazało, że większość pacjentów (>92%) miała stabilne lub poprawione całkowite, ruchowe i poznawcze zmęczenie po roku leczenia.

Czy bezpieczeństwo leczenia natalizumabem spełnia oczekiwania?

W zakresie bezpieczeństwa, natalizumab wykazuje korzystny profil w długoterminowych obserwacjach. W 10-letniej analizie programu TOP ponad 85% osób otrzymujących natalizumab nie doświadczyło żadnych poważnych zdarzeń niepożądanych. Najczęstszymi poważnymi zdarzeniami niepożądanymi były infekcje (4,1%), a częstość występowania nowotworów złośliwych wynosiła 1,1%. Głównym zagrożeniem związanym z terapią jest ryzyko PML, które wyniosło 0,9% w kohorcie TOP. Główne czynniki ryzyka PML to: obecność przeciwciał przeciwko wirusowi JC w surowicy, wcześniejsze leczenie immunosupresyjne oraz czas trwania leczenia natalizumabem powyżej 24 miesięcy. Stratyfikacja ryzyka PML w oparciu o te czynniki, wraz z ścisłym monitorowaniem i edukacją, przyczyniły się do zmniejszenia częstości występowania PML związanej z natalizumabem u osób z MS w ostatnich latach.

Ponieważ natalizumab jest leczeniem biologicznym, u niektórych pacjentów rozwijają się przeciwciała anty-natalizumabowe, z których część jest trwała i może neutralizować działanie leku. W badaniu AFFIRM, 57 osób otrzymujących natalizumab (9%) miało wykrywalne przeciwciała wiążące anty-natalizumab w pewnym momencie badania. Spośród nich, u 37 osób (6%) rozwinęły się trwałe przeciwciała, co wiązało się ze zwiększeniem zdarzeń niepożądanych związanych z infuzją i utratą skuteczności natalizumabu. Badanie retrospektywne 1251 osób z MS, które doświadczyły zdarzenia związanego z infuzją lub zaostrzenia choroby podczas otrzymywania natalizumabu, wykazało, że 12,3% tej kohorty miało wykrywalne przeciwciała anty-natalizumabowe.

Jakie są nowe strategie dawkowania i zarządzania terapią?

W praktyce klinicznej natalizumab może być stosowany w różnych schematach – dożylnie (IV) co 4 tygodnie (Q4W) lub co 6 tygodni (Q6W), a także podskórnie (SC), co zostało zatwierdzone przez EMA w 2021 roku. Wydłużony interwał dawkowania (Q6W) jest obiecującą strategią w zarządzaniu ryzykiem PML, ponieważ częściowa desaturacja receptorów α integryny może poprawić nadzór immunologiczny w OUN i zmniejszyć ryzyko PML. Badanie fazy III NOVA obejmujące 499 osób z RRMS, które były leczone natalizumabem Q4W bez nawrotu przez rok lub dłużej i zostały losowo przydzielone do przejścia na natalizumab Q6W lub pozostania na natalizumabem Q4W, wykazało, że większość osób stabilnych na dawkowaniu natalizumabu Q4W może przejść na Q6W bez klinicznie znaczącej utraty skuteczności.

W przypadkach, gdy natalizumab powinien zostać przerwany, ważne jest posiadanie jasnej strategii wyjścia, ponieważ istnieje ryzyko reaktywacji aktywności choroby MS u osób, które przerwały leczenie natalizumabem, szczególnie u tych z dłuższą przerwą po jego wycofaniu. To ryzyko nawrotu można złagodzić poprzez terminowe rozpoczęcie innej wysokoskutecznej terapii po zaprzestaniu stosowania natalizumabu. Przegląd systematyczny wskazał, że terapia przeciwciałami monoklonalnymi anty-CD20 jest odpowiednią opcją po leczeniu natalizumabem, z wykazaniem niskich wskaźników nawrotu i przeniesionego PML.

Czy natalizumab jest bezpieczny w specjalnych grupach pacjentów?

Natalizumab wykazuje szczególną wartość w określonych populacjach pacjentów. W przypadku kobiet w ciąży z aktywną postacią MS, kontynuacja leczenia natalizumabem przynajmniej do potwierdzenia ciąży, a nawet podczas ciąży u osób z wyższą aktywnością choroby, może być uzasadniona, ponieważ przeciwciała, w tym natalizumab, minimalnie przechodzą przez łożysko w pierwszym trymestrze. Dla osób z historycznie wysoce aktywną chorobą, które decydują się na kontynuację natalizumabu podczas ciąży, korzystne może być wydłużenie interwału dawkowania do co 6-8 tygodni aż do 34 tygodnia ciąży, ale nie powinno być kontynuowane po tym punkcie. Potrzebne są więcej danych na temat karmienia piersią podczas leczenia natalizumabem, jednak wykazano, że transfer natalizumabu do ludzkiego mleka jest niski, ze średnią względną dawką dla niemowlęcia wynoszącą 0,04%, co jest znacznie poniżej 10% progu obaw dla tej miary.

W przypadku pediatrycznego MS, natalizumab wykazał bezpieczeństwo i skuteczność porównywalną do populacji dorosłych, przy potencjalnie niższym ryzyku PML, ponieważ dzieci mogą nie być jeszcze zakażone wirusem JC. Kilka badań wykazało bezpieczeństwo i skuteczność natalizumabu w pediatrycznym MS, z większą ilością danych z praktyki klinicznej dostępnych dla natalizumabu w tej populacji niż dla terapii anty-CD20.

Natalizumab może być również opcją dla osób z MS z chorobami współistniejącymi. W retrospektywnej analizie 18 osób z MS i współistniejącą łuszczycą, które zostały przestawione z innych leków modyfikujących przebieg choroby z powodu braku skuteczności leczenia MS lub pogorszenia lub rozwoju łuszczycy, zaobserwowano poprawę zarówno MS, jak i łuszczycy po przejściu na natalizumab. W Stanach Zjednoczonych natalizumab jest wskazany do leczenia choroby Leśniowskiego-Crohna, a także MS, więc może być stosowany do leczenia osób z obiema chorobami.

Podsumowując, 20 lat doświadczenia z natalizumabem dostarczyło cennych informacji na temat strategii leczenia MS i typów pacjentów, którzy mogą odnieść największe korzyści z tej terapii. Jako pierwszy lek wysokiej skuteczności, natalizumab utorował drogę dla nowych podejść terapeutycznych w leczeniu MS i wprowadził strukturalne plany zarządzania ryzykiem. W przyszłości natalizumab może znaleźć zastosowanie również w innych wskazaniach, takich jak leczenie przerzutowego kostniakomięsaka czy powikłań neurologicznych związanych z immunoterapią nowotworów.

Podsumowanie

Natalizumab, wprowadzony w 2004 roku jako pierwsze przeciwciało monoklonalne w terapii stwardnienia rozsianego (MS), stanowił przełom w leczeniu tej choroby. Dwadzieścia lat doświadczeń klinicznych potwierdza jego wysoką skuteczność i dobrze poznany profil bezpieczeństwa. Lek działa poprzez selektywną modulację odpowiedzi immunologicznej, blokując przechodzenie leukocytów przez barierę krew-mózg. Wykazuje szybki początek działania, z widocznymi efektami już po tygodniu od podania. Badania kliniczne i obserwacyjne potwierdzają długoterminową skuteczność w redukcji rzutów choroby i poprawie jakości życia pacjentów. Głównym wyzwaniem w terapii jest ryzyko rozwoju postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii (PML), którym można skutecznie zarządzać poprzez odpowiednie monitorowanie. Nowe strategie dawkowania, w tym wydłużone interwały podawania i forma podskórna, zwiększają elastyczność terapii. Lek wykazuje szczególną wartość w określonych grupach pacjentów, w tym u kobiet w ciąży i dzieci z MS.