Ocrelizumab vs natalizumab w RRMS – porównanie skuteczności terapii

Ocrelizumab vs natalizumab – czy skuteczność jest porównywalna?

Stwardnienie rozsiane (MS) pozostaje poważnym wyzwaniem terapeutycznym mimo dostępności wysokoskutecznych leków modyfikujących przebieg choroby (DMT). Ocrelizumab (przeciwciało monoklonalne anty-CD20 deplecjonujące limfocyty B) i natalizumab (humanizowane przeciwciało IgG4 blokujące migrację limfocytów do OUN) są lekami pierwszego rzutu w wielu krajach, ale działają przez odmienne mechanizmy. Do tej pory brak było randomizowanych badań klinicznych bezpośrednio porównujących te terapie, a nieliczne badania retrospektywne przyniosły sprzeczne wyniki.

Duńskie wieloośrodkowe badanie obserwacyjne, opublikowane w European Journal of Neurology, wykorzystało dane z krajowego rejestru MS (DMSR) obejmującego ponad 90% wszystkich przypadków MS w Danii. Celem było porównanie skuteczności ocrelizumabu i natalizumabu w populacji pacjentów z rzutowo-remisyjną postacią MS (RRMS) w warunkach rzeczywistej praktyki klinicznej. Badanie objęło 926 pacjentów (542 leczonych ocrelizumabem, 384 natalizumabem) rozpoczynających terapię między 8 stycznia 2018 r. a 2 kwietnia 2023 r.

Jak zaprojektowano badanie porównawcze?

Badanie miało charakter obserwacyjny, z danymi pozyskanymi z Duńskiego Rejestru Stwardnienia Rozsianego (DMSR) – ogólnokrajowej bazy danych gromadzącej informacje od 1956 roku. Do analizy włączono pacjentów spełniających kryteria: wiek ≥18 lat, rozpoznanie RRMS, rozpoczęcie leczenia ocrelizumabem lub natalizumabem po dacie wprowadzenia ocrelizumabu na rynek duński (8 stycznia 2018 r.) oraz dostępność danych z wizyt kontrolnych (EDSS) i badań MRI mózgu.

Wykluczono pacjentów wcześniej leczonych terapiami deplecjonującymi limfocyty B lub o długotrwałym działaniu (alemtuzumab, kladrybina, mitoksantron), uczestników badań klinicznych oraz osoby bez wystarczających danych follow-up. Punktem odniesienia (baseline) była data pierwszego podania leku – podejście odzwierciedlające rzeczywistą praktykę kliniczną, gdzie decyzja terapeutyczna podejmowana jest w momencie rozpoczęcia leczenia.

Aby zminimalizować błędy wynikające z różnic wyjściowych między grupami, zastosowano metodę ważenia odwrotnym prawdopodobieństwem leczenia (IPTW) opartą na propensity score. Model uwzględniał kluczowe zmienne: wiek, czas trwania choroby, płeć, EDSS, liczbę rzutów w poprzednim roku, obciążenie zmianami T2 w MRI oraz liczbę wcześniejszych DMT. Po zastosowaniu IPTW uzyskano zbalansowaną pseudopopulację (SMD <0,1 dla wszystkich zmiennych).

Kto został objęty badaniem?

Przed ważeniem IPTW grupy różniły się istotnie pod względem demografii i cech klinicznych. Pacjenci leczeni ocrelizumabem byli starsi (średnia wieku 40,5 vs. 36,9 lat), częściej płci męskiej (38% vs. 23%), mieli dłuższy czas trwania choroby (mediana 6,1 vs. 3,3 lat) oraz wyższe wyniki EDSS (76% vs. 67% miało EDSS >1,5). Ponadto w grupie ocrelizumabu więcej osób miało wysokie obciążenie zmianami T2 w MRI (≥9 zmian: 87% vs. 78%) i wcześniej stosowało ≥2 DMT (39% vs. 29%).

Wśród pacjentów wcześniej leczonych, w obu grupach najczęściej stosowano teriflunomid (24% vs. 26%) i fumaran dimetylu (17% vs. 23%). Istotnie więcej pacjentów w grupie ocrelizumabu przeszło z fingolimodem (19% vs. 5%), co mogło zwiększać ryzyko reaktywacji choroby. Tylko niewielka część pacjentów (29–34%) była naiwna terapeutycznie, co odzwierciedla rzeczywistą praktykę kliniczną, gdzie wysokoskuteczne DMT stosuje się u osób po niepowodzeniu terapii pierwszej linii.

Po zastosowaniu stabilizowanego ważenia IPTW (sIPTW) uzyskano optymalną równowagę wszystkich zmiennych (SMD <0,1), co pozwoliło na wiarygodne porównanie efektów terapeutycznych. Mediana czasu obserwacji wyniosła 3,3 lat dla ocrelizumabu i 2,8 lat dla natalizumabu, co zapewniło wystarczający czas do oceny długoterminowych punktów końcowych, w tym progresji niepowiązanej z rzutami (PIRA).

Czy ocrelizumab i natalizumab różnią się częstością rzutów?

Badanie nie wykazało istotnych różnic w rocznej częstości rzutów (ARR) między obiema terapiami. W grupie ocrelizumabu ARR wyniósł 0,071 (95% CI: 0,057–0,088), a w grupie natalizumabu również 0,071 (95% CI: 0,054–0,092). Współczynnik ARR (ARR ratio) wyniósł 0,996 (95% CI: 0,687–1,444; p = 0,983), co oznacza brak różnicy między terapiami.

W liczbach bezwzględnych: w grupie ocrelizumabu odnotowano 119 rzutów w ciągu 1702 lat pacjent-obserwacji, natomiast w grupie natalizumabu 81 rzutów w ciągu 1129 lat pacjent-obserwacji. Obserwowany ARR odpowiada jednemu rzutowi na około 14 lat – wartość znacznie niższa niż w badaniach rejestracyjnych i bardziej reprezentatywna dla rzeczywistej praktyki klinicznej. Tak niski ARR w obu grupach sugeruje, że obie terapie skutecznie kontrolują aktywność zapalną choroby.

„Nie stwierdziliśmy różnic w ARR obliczonym dla całego okresu obserwacji między pacjentami leczonymi ocrelizumabem a natalizumabem” – piszą autorzy badania.

Jak terapie wpływają na progresję niepowiązaną z rzutami?

Również w zakresie progresji niepowiązanej z rzutami (PIRA) nie wykazano istotnych różnic między grupami. PIRA zdefiniowano jako potwierdzone po 24 tygodniach zwiększenie EDSS o ≥1 punkt (1,5 punktu dla EDSS = 0, lub 0,5 punktu dla EDSS ≥5,5) w okresie wolnym od rzutów. Współczynnik ryzyka (HR) dla czasu do pierwszego PIRA wyniósł 1,34 (95% CI: 0,88–2,02; p = 0,17), co oznacza brak istotnej statystycznie różnicy.

Liczbowo, zdarzenia PIRA wystąpiły u 56 pacjentów leczonych ocrelizumabem i 43 pacjentów leczonych natalizumabem. Krzywe przeżycia Kaplana-Meiera skorygowane metodą IPTW nie wykazały istotnych różnic między grupami przez cały okres obserwacji. Wyniki te sugerują, że obie terapie są porównywalnie skuteczne w zapobieganiu progresji niespowodowanej aktywnością zapalną – kluczowego czynnika prowadzącego do długoterminowej niepełnosprawności w MS.

Czy aktywność w badaniach MRI różni się między terapiami?

Trzeci główny punkt końcowy – czas do pierwszej aktywności zapalnej w badaniach MRI mózgu (nowe/powiększające się zmiany T2 lub wzmacniające się po kontraście) – również nie wykazał różnic między grupami. Współczynnik ryzyka wyniósł 1,04 (95% CI: 0,74–1,25; p = 0,78).

Aktywność w MRI stwierdzono u 152 pacjentów w grupie ocrelizumabu i 106 pacjentów w grupie natalizumabu. Brak różnic w tym parametrze potwierdza, że obie terapie są równie skuteczne w tłumieniu subklinicznej aktywności zapalnej choroby, co ma istotne znaczenie prognostyczne – aktywność w MRI jest silnym predyktorem przyszłych rzutów i progresji niepełnosprawności.

Warto zauważyć, że pomimo większego odsetka pacjentów w grupie ocrelizumabu przechodzących z fingolimodem (co niesie ryzyko reaktywacji choroby), nie obserwowano istotnego wzrostu aktywności MRI ani częstości rzutów. Sugeruje to, że obie terapie skutecznie kontrolują potencjalną reaktywację choroby po zmianie leczenia.

Jak wyniki wpisują się w dotychczasową wiedzę?

Dotychczasowe badania retrospektywne porównujące ocrelizumab i natalizumab przyniosły sprzeczne wyniki, co podkreśla wartość obecnego badania. Włoskie badanie rejestrowe u pacjentów naiwnych terapeutycznie wykazało, że obie terapie skutecznie tłumią ryzyko PIRA, pogorszenia związanego z rzutami i ciężkiej niepełnosprawności. Z kolei hiszpańskie badanie retrospektywne nie stwierdziło różnic w aktywności choroby, czasie do pogorszenia niepełnosprawności ani osiąganiu NEDA-3 (no evidence of disease activity) po 3 latach obserwacji – prawdopodobieństwo NEDA-3 wyniosło 66% dla ocrelizumabu vs. 68% dla natalizumabu (p = 0,27).

Odmienne wyniki przyniosło duże wieloośrodkowe badanie obejmujące 6243 pacjentów z 16 ośrodków MS, które porównało 310 pacjentów leczonych ocrelizumabem z 310 leczonymi natalizumabem. Nie stwierdzono różnic w częstości rzutów i wynikach niepełnosprawności. Jednak inne badanie z dopasowaniem propensity score wykazało, że po 30 miesiącach obserwacji 53,1% pacjentów w grupie ocrelizumabu vs. 36,1% w grupie natalizumabu osiągnęło NEDA-3, przy czym ocrelizumab był związany z niższym ryzykiem rzutu.

Obecne badanie duńskie, obejmujące niejednorodną populację pacjentów (głównie po niepowodzeniu wcześniejszych DMT) i wykorzystujące zaawansowaną metodologię IPTW do kontroli błędów systematycznych, potwierdza brak różnic w skuteczności między terapiami. Sprzeczności w literaturze mogą wynikać z różnic w badanych populacjach, metodologii statystycznej i czasu obserwacji. Niniejsze badanie jest jednym z pierwszych wykorzystujących IPTW do bezpośredniego porównania tych leków, co zwiększa wiarygodność wyników.

Co to oznacza dla wyboru terapii w RRMS?

Wyniki badania mają istotne implikacje praktyczne. Skoro skuteczność obu terapii w kontroli aktywności choroby jest porównywalna, wybór między ocrelizumabem a natalizumabem powinien opierać się na innych czynnikach klinicznych. Kluczowe różnice dotyczą profili bezpieczeństwa – natalizumab niesie ryzyko postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii (PML), szczególnie u pacjentów JCV-pozytywnych, podczas gdy ocrelizumab wiąże się z ryzykiem infekcji związanym z deplecją limfocytów B oraz możliwością hipogammaglobulinemii przy długotrwałym stosowaniu.

Inne istotne różnice to sposób podawania (ocrelizumab – dożylnie co 6 miesięcy, natalizumab – dożylnie co 4 tygodnie), wymagania monitoringu (natalizumab wymaga regularnego oznaczania przeciwciał anty-JCV i MRI mózgu) oraz aspekty praktyczne jak harmonogram wizyt i preferencje pacjentów. Koszty terapii i dostępność w systemie opieki zdrowotnej również mogą wpływać na decyzje terapeutyczne.

Dla pacjentów z aktywną RRMS, którzy nie odpowiedzieli na terapię pierwszej linii lub prezentują wysoką aktywność choroby, obie terapie stanowią równorzędne opcje pod względem skuteczności. Lekarze mogą podejmować decyzje opierając się na indywidualnych czynnikach ryzyka pacjenta (status JCV, historia infekcji, preferencje dotyczące częstości wizyt) oraz dostępności i kosztach terapii w danym systemie opieki zdrowotnej.

„Wybór między wysokoskutecznymi DMT powinien uwzględniać przede wszystkim bezpieczeństwo, koszty i protokoły podawania leku” – podkreślają autorzy badania.

Jakie są ograniczenia badania?

Głównym ograniczeniem jest obserwacyjny charakter badania, co naraża wyniki na ryzyko resztkowego błędu systematycznego (residual confounding) i bias channeling, mimo zastosowania zaawansowanych metod statystycznych. Szeroki przedział ufności dla ARR ratio (0,687–1,444) wskazuje, że wyniki należy interpretować z ostrożnością – nie można wykluczyć małych różnic między terapiami, które mogłyby zostać ujawnione w większej próbie lub dłuższym okresie obserwacji.

Kolejnym ograniczeniem jest brak danych z badań MRI kręgosłupa u części pacjentów, co mogło wpłynąć na dokładność oceny aktywności choroby. Dodatkowo większość pacjentów była wcześniej leczona innymi DMT (szczególnie fingolimodem w grupie ocrelizumabu), co mogło wprowadzić efekt reaktywacji choroby. Jednak niskie wskaźniki rzutów i brak różnic w aktywności MRI sugerują, że nie miało to istotnego wpływu na końcowe wyniki.

Dane z rejestru, choć gromadzone w czasie rzeczywistym lub niemal rzeczywistym, mogą być podatne na błędy detekcji i raportowania, szczególnie w odniesieniu do rzutów. Niemniej autorzy szacują, że takie błędy są minimalne ze względu na standaryzowany protokół obserwacji zgodny z krajowymi wytycznymi. Wreszcie brak randomizacji oznacza, że nie można wykluczyć niezmierzonych czynników wpływających na wybór terapii i wyniki leczenia.

Czy ocrelizumab i natalizumab są równie skuteczne w RRMS?

Duńskie wieloośrodkowe badanie obejmujące 926 pacjentów z RRMS wykazało brak istotnych różnic w skuteczności między ocrelizumabem a natalizumabem w zakresie częstości rzutów (ARR = 0,071 w obu grupach), czasu do progresji niepowiązanej z rzutami (PIRA) oraz aktywności w badaniach MRI mózgu. Wyniki te, uzyskane przy użyciu zaawansowanej metodologii IPTW do kontroli błędów systematycznych, sugerują porównywalną skuteczność obu terapii w rzeczywistej praktyce klinicznej.

Badanie to jest jednym z pierwszych wykorzystujących ważenie odwrotnym prawdopodobieństwem leczenia do bezpośredniego porównania tych leków, co zwiększa wiarygodność wyników. Obserwowany ARR odpowiadający jednemu rzutowi na 14 lat jest znacznie niższy niż w badaniach rejestracyjnych i odzwierciedla rzeczywistą skuteczność tych terapii w codziennej praktyce. Wybór między ocrelizumabem a natalizumabem powinien więc opierać się na indywidualnych czynnikach ryzyka pacjenta, profilach bezpieczeństwa, preferencjach dotyczących sposobu podawania leku oraz aspektach ekonomicznych i dostępności.

Pomimo dostępności kilku wysokoskutecznych DMT, stwardnienie rozsiane pozostaje poważną chorobą prowadzącą do niepełnosprawności fizycznej, zaburzeń poznawczych i obniżenia jakości życia u wielu pacjentów. Wysokoskuteczne DMT oferują solidną kontrolę aktywności choroby i generalnie charakteryzują się dobrą tolerancją i bezpieczeństwem. Jednak autorzy podkreślają pilną potrzebę prospektywnych badań klinicznych head-to-head porównujących efekt tych leków na częstość rzutów, progresję choroby, objętość zmian w MRI i atrofię mózgu w dłuższym okresie obserwacji.