Wydłużone dawkowanie natalizumabu zmniejsza ryzyko serokonwersji JCV

Czy wydłużone odstępy dawkowania zmniejszają ryzyko JCV?

Badanie kohortowe przeprowadzone w Holandii wykazało, że stosowanie natalizumabu w wydłużonych odstępach czasowych (EID) znacząco obniża ryzyko serokonwersji wirusa Johna Cunninghama (JCV) u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym (SM). Analiza objęła dane z dwóch nakładających się kohort – badania NEXT-MS oraz Amsterdam MS Cohort.

Badaniem objęto łącznie 357 pacjentów z 21 holenderskich ośrodków, którzy byli leczeni natalizumabem dożylnie, mieli co najmniej dwa testy na obecność przeciwciał anty-JCV (z pierwszym wynikiem negatywnym) oraz co najmniej jeden pomiar stężenia resztkowego leku w surowicy. Średni okres obserwacji wyniósł 3,7 roku, co dało łącznie 1304,8 pacjento-lat obserwacji.

Pacjentów podzielono na grupy w zależności od stężenia resztkowego natalizumabu w surowicy: z wysokim stężeniem (≥15 μg/ml) oraz niskim stężeniem (<15 μg/ml). Wysokie stężenia były typowe dla standardowego dawkowania (co 4 tygodnie), podczas gdy niskie stężenia obserwowano głównie u pacjentów otrzymujących lek w wydłużonych odstępach czasowych.

Jakie są główne wyniki badania?

W całej kohorcie 85 pacjentów (23,8%) doświadczyło serokonwersji JCV, co dało ogólny roczny wskaźnik 6,5%. Jednak szczegółowa analiza wykazała istotne różnice między grupami. W grupie z wysokimi stężeniami natalizumabu roczny wskaźnik serokonwersji wyniósł 8,4%, natomiast w grupie z niskimi stężeniami – zaledwie 4,75%. Analiza regresji Poissona potwierdziła, że ryzyko serokonwersji u pacjentów z wysokimi stężeniami leku było 2,32 razy wyższe niż u pacjentów z niskimi stężeniami (95% CI=1,32-4,08, p=0,0035).

Co istotne, nie zaobserwowano związku między czasem trwania leczenia natalizumabem a ryzykiem serokonwersji JCV, co sugeruje, że ryzyko nie zwiększa się ani nie zmniejsza wraz z dłuższym czasem leczenia. Również takie czynniki jak wiek, płeć, BMI czy wcześniejsze stosowanie innych leków modyfikujących przebieg choroby nie były związane z serokonwersją JCV.

Co oznaczają wyniki dla praktyki klinicznej?

Wyniki badania mają istotne znaczenie kliniczne, ponieważ seropozytywność JCV często prowadzi do przerwania leczenia natalizumabem ze względu na zwiększone ryzyko rozwoju postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii (PML). Zastosowanie spersonalizowanego schematu dawkowania z wydłużonymi odstępami między infuzjami pozwala utrzymać skuteczność terapii przy jednoczesnym zmniejszeniu ryzyka serokonwersji JCV.

Jak działa natalizumab i jakie są jego stężenia terapeutyczne?

Natalizumab jest przeciwciałem monoklonalnym skierowanym przeciwko receptorowi integryny α4β1 na limfocytach, które blokuje przyleganie tego receptora do jego liganda, cząsteczki adhezyjnej komórek naczyniowych-1 na śródbłonku, zapobiegając migracji limfocytów przez barierę krew-mózg do ośrodkowego układu nerwowego. Standardowo lek podawany jest w dawce 300 mg co 4 tygodnie, jednak badania wykazały, że stężenia resztkowe leku pod koniec 4-tygodniowego okresu są nadal znacząco wysokie u większości pacjentów (średnio 26,1±14,1 μg/ml), podczas gdy minimalne skuteczne stężenie w surowicy szacuje się na 1-2 μg/ml.

Jak zoptymalizować leczenie EID?

Na podstawie wyników badania autorzy zalecają rozpoczynanie EID od 6-tygodniowych odstępów między dawkami, z możliwością dalszego wydłużania interwałów u pacjentów, którzy nadal mają wysokie stężenia resztkowe po 6 tygodniach. Celem powinno być osiągnięcie stężenia resztkowego poniżej 15 μg/ml, najlepiej między 5 a 10 μg/ml, co pozwala zminimalizować ryzyko serokonwersji JCV przy zachowaniu skuteczności leczenia.

Chociaż dokładny mechanizm zwiększonej serokonwersji JCV podczas leczenia natalizumabem pozostaje nieznany, jedna z hipotez sugeruje, że lek wpływa na układ odpornościowy błony śluzowej jelit, zmieniając populacje limfocytów B i T, co potencjalnie zwiększa podatność na pierwotną infekcję JCV. Zmniejszenie stężenia natalizumabu w surowicy poprzez stosowanie EID może częściowo odwracać te efekty, zmniejszając podatność pacjentów na zakażenie JCV.

Jak plasuje się ryzyko serokonwersji w porównaniu z innymi badaniami?

Ogólny roczny wskaźnik serokonwersji wynoszący 6,5% w badanej kohorcie jest nieco niższy w porównaniu z wskaźnikami serokonwersji stwierdzonymi w innych kohortach, co może wynikać z faktu, że obejmuje ona wielu pacjentów na EID. Wcześniejsze badania wykazywały roczne wskaźniki serokonwersji na poziomie 7,1-10,3% u pacjentów leczonych natalizumabem w standardowych odstępach czasowych.

W badanej kohorcie nie odnotowano żadnego przypadku PML, co dodatkowo podkreśla potencjalne korzyści z zastosowania EID w redukcji ryzyka tego poważnego powikłania.

Jakie wyzwania i perspektywy niesie badanie?

Warto zauważyć, że badanie to ma pewne ograniczenia, w tym możliwe obciążenie selekcją (okresy obserwacyjne z niskim stężeniem resztkowym zawsze następowały po okresach z wysokim stężeniem) oraz zróżnicowaną częstotliwość pomiarów stężeń natalizumabu. Jednak duża wielkość kohorty i wyłączne stosowanie testu drugiej generacji STRATIFY JCV stanowią mocne strony badania.

Wyniki tego badania podkreślają znaczenie spersonalizowanego EID w celu osiągnięcia niskich, ale terapeutycznych stężeń resztkowych natalizumabu u pacjentów z SM, umożliwiając im bezpieczniejsze kontynuowanie terapii przez dłuższy czas. Obecnie trwa kolejna faza badania NEXT-MS, znana jako SUPERNEXT, której wyniki oczekiwane są w 2027 roku.

Podsumowanie

Badanie kohortowe przeprowadzone w Holandii na 357 pacjentach ze stwardnieniem rozsianym wykazało, że wydłużone odstępy dawkowania natalizumabu znacząco zmniejszają ryzyko serokonwersji wirusa JCV. Pacjenci z niskimi stężeniami resztkowymi leku (poniżej 15 μg/ml), charakterystycznymi dla wydłużonych odstępów między infuzjami, mieli ponad dwukrotnie niższe ryzyko serokonwersji w porównaniu z pacjentami otrzymującymi standardowe dawkowanie co 4 tygodnie. Roczny wskaźnik serokonwersji w grupie z wysokimi stężeniami natalizumabu wyniósł 8,4 procent, podczas gdy w grupie z niskimi stężeniami jedynie 4,75 procent. Odkrycie to ma istotne znaczenie kliniczne, ponieważ seropozytywność JCV często prowadzi do przerwania leczenia natalizumabem ze względu na zwiększone ryzyko rozwoju postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii. Autorzy zalecają rozpoczynanie wydłużonych odstępów dawkowania od 6-tygodniowych interwałów z możliwością dalszego ich wydłużania, dążąc do osiągnięcia stężenia resztkowego między 5 a 10 μg/ml. Takie podejście pozwala utrzymać skuteczność terapii przy jednoczesnym zmniejszeniu ryzyka serokonwersji JCV, umożliwiając pacjentom bezpieczniejsze kontynuowanie leczenia przez dłuższy czas.