De-eskalacja leczenia MS – wyzwania i konsekwencje dla pacjentów

Czy de-eskalacja leczenia MS wiąże się z nowymi wyzwaniami?

Natalizumab, a co potem? Konsekwencje de-eskalacji leczenia u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym

Natalizumab (NTZ) to jeden z najbardziej skutecznych leków stosowanych w leczeniu stwardnienia rozsianego o wysokiej aktywności, zmniejszający częstość rzutów nawet o 68% w badaniach kontrolowanych placebo. Jednak ze względu na ryzyko poważnych działań niepożądanych, w tym postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii (PML) u pacjentów z seropozytywnym statusem przeciwciał anty-JCV, lekarze często rozważają de-eskalację terapii. Jakie są konsekwencje takiej zmiany leczenia? Odpowiedzi na to pytanie dostarcza nowe badanie oparte na danych z austriackiego rejestru leczenia MS.

Badacze z Austrii przeanalizowali dane 388 pacjentów z rzutowo-remisyjną postacią stwardnienia rozsianego, którzy po co najmniej trzymiesięcznej terapii natalizumabem przeszli na leki o umiarkowanej skuteczności: kladrybinę (CLAD), fumaran dimetylu (DMF), fingolimod (FTY), ponesimod (PONE), siponimod (SIPO) lub teryflunomid (TERI). Średni wiek pacjentów wynosił 35,3 lat, 66% stanowiły kobiety, a średni czas trwania choroby przed włączeniem do badania wynosił 7,7 lat.

Jakie są realne skutki zmiany terapii?

Wyniki badania jednoznacznie pokazują, że de-eskalacja leczenia wiąże się z istotnym wzrostem aktywności choroby. Roczna częstość rzutów (ARR) wzrosła z 0,22 podczas terapii natalizumabem do 0,36 po przejściu na leki o umiarkowanej skuteczności (p=0,009). Co więcej, podczas gdy w trakcie leczenia NTZ obserwowano niewielką poprawę w skali EDSS (z 2,9 do 2,8, p=0,027), po de-eskalacji nastąpiło istotne pogorszenie stanu neurologicznego pacjentów (wzrost EDSS z 2,8 do 3,1, p<0,001).

“Nasze wyniki ujawniają zwiększone ryzyko rzutów i pogorszenia EDSS po de-eskalacji z natalizumabu” – piszą autorzy badania. Czy w takim razie istnieją sposoby na zminimalizowanie tego ryzyka?

Kluczowym czynnikiem okazał się czas pomiędzy zakończeniem terapii natalizumabem a rozpoczęciem kolejnego leczenia, tzw. okres przejściowy. Pacjenci, którzy przeszli na nową terapię w ciągu mniej niż 3 miesięcy, doświadczali rzutów znacznie rzadziej (5,2%) niż ci z dłuższym okresem przejściowym trwającym 3-6 miesięcy (15,7%) lub 6-12 miesięcy (39,4%). Różnice te były wysoce istotne statystycznie (p<0,001). Co ciekawe, długość okresu przejściowego nie miała już istotnego wpływu na aktywność choroby po rozpoczęciu nowej terapii.

Badacze zidentyfikowali również szereg czynników wpływających na ryzyko rzutów po de-eskalacji. Mniejsze ryzyko wystąpienia rzutu i dłuższy czas do pierwszego rzutu były związane z płcią męską, niższą częstością rzutów przed rozpoczęciem leczenia NTZ i podczas okresu przejściowego, starszym wiekiem, krótszym czasem trwania choroby oraz niższym wynikiem EDSS zarówno na początku, jak i po okresie przejściowym.

Warto również podkreślić, że krótszy czas trwania choroby na początku był związany z poprawą EDSS utrzymującą się przez 12 tygodni (HR: 0,927; 95% CI: 0,869–0,989; p=0,023) i 24 tygodnie (HR: 0,924; 95% CI: 0,863–0,989; p=0,023) po de-eskalacji. Dane te sugerują, że pacjenci z krótszym wywiadem chorobowym mogą lepiej reagować na zmianę terapii.

Główne powody de-eskalacji terapii obejmowały kombinację seropozytywności przeciwciał JCV i czasu trwania leczenia NTZ przekraczającego 2 lata, stabilny przebieg choroby (klinicznie i/lub radiologicznie), preferencje pacjenta oraz działania niepożądane. Należy zauważyć, że lekarze mogli podać wiele powodów dla każdego pacjenta, co odzwierciedla złożoność procesu decyzyjnego w praktyce klinicznej.

Czy optymalizacja strategii może zminimalizować ryzyko?

Jakie implikacje kliniczne niosą te wyniki? Przede wszystkim podkreślają one znaczenie indywidualnego podejścia do każdego pacjenta przy podejmowaniu decyzji o de-eskalacji leczenia. Immunosenescencja (starzenie się układu immunologicznego) związana z wiekiem może zmniejszać korzyści z wysokoefektywnych terapii u starszych pacjentów, jednocześnie zwiększając ryzyko infekcji i nowotworów. Jak zauważają autorzy, badanie Vollmera i wsp. wykazało, że leki o wysokiej skuteczności przewyższały te o umiarkowanej skuteczności tylko u pacjentów poniżej 54,2 lat, natomiast Weideman i wsp. określili tę granicę na 40,5 lat.

Z drugiej strony, nagłe przerwanie leczenia lub zbyt długie przerwy między kolejnymi terapiami – szczególnie w przypadku leków wpływających na migrację limfocytów, takich jak NTZ czy modulatory S1PR – mogą prowadzić do ponownego wystąpienia aktywności zapalnej, nawet u pacjentów powyżej 50. roku życia. Czy istnieją alternatywne strategie dla pacjentów, którzy muszą przerwać leczenie NTZ?

Jedną z opcji jest dawkowanie w wydłużonych odstępach (Extended Interval Dosing, EID), które wykazało obiecującą skuteczność przy 6-tygodniowych interwałach. Ta strategia może być rozważana u pacjentów z wysokim ryzykiem PML, którzy jednocześnie dobrze odpowiadają na leczenie natalizumabem.

Kilka wcześniejszych badań również wykazało reaktywację aktywności choroby po de-eskalacji z NTZ na inne terapie, w tym teryflunomid, interferon-β, fingolimod, fumaran dimetylu i kladrybinę. Badania te podkreślały znaczenie krótszych okresów przejściowych, co jest zgodne z wynikami obecnego badania.

Badanie ma pewne ograniczenia, w tym brak danych z obrazowania MRI podczas okresu obserwacji oraz fakt, że większość pacjentów (339 z 388) po de-eskalacji z NTZ otrzymała fingolimod, co ogranicza możliwość oceny innych strategii sekwencyjnego leczenia. Niemniej jednak, dostarcza ono cennych informacji opartych na danych z rzeczywistej praktyki klinicznej. Średni okres obserwacji wynosił imponujące 8,9 lat, co pozwala na wiarygodną ocenę długoterminowych skutków de-eskalacji terapii.

“Nasze wyniki podkreślają znaczenie utrzymania krótkiej przerwy przy zmianie terapii, szczególnie u starszych pacjentów ze stwardnieniem rozsianym z niekorzystnym profilem korzyści i ryzyka” – konkludują autorzy. Jednocześnie zwracają uwagę, że de-eskalacja ze względu na potencjalne, a nie faktycznie występujące działania niepożądane związane z leczeniem, zwłaszcza u pacjentów z przeciwciałami JCV leczonych natalizumabem, może wymagać dokładnego rozważenia oczywistych korzyści z leczenia w stosunku do ich (rzadkich) potencjalnych zagrożeń.

W obliczu tych wyników, kluczowym zadaniem dla neurologów staje się opracowanie zindywidualizowanych strategii terapeutycznych, które zrównoważą ryzyko związane z długotrwałym stosowaniem natalizumabu z ryzykiem nawrotu aktywności choroby po de-eskalacji leczenia. Jak zoptymalizować ten proces dla konkretnego pacjenta? To pytanie pozostaje wyzwaniem w codziennej praktyce klinicznej.

Podsumowanie

Analiza danych z austriackiego rejestru leczenia MS objęła 388 pacjentów z rzutowo-remisyjną postacią stwardnienia rozsianego, którzy przeszli z natalizumabu na leki o umiarkowanej skuteczności. De-eskalacja leczenia spowodowała wzrost rocznej częstości rzutów z 0,22 do 0,36 oraz pogorszenie w skali EDSS z 2,8 do 3,1. Kluczowym czynnikiem wpływającym na skuteczność zmiany terapii okazał się czas przejściowy – pacjenci z okresem krótszym niż 3 miesiące doświadczali rzutów znacznie rzadziej (5,2%) niż ci z dłuższym okresem. Mniejsze ryzyko wystąpienia rzutu związane było z płcią męską, niższą wcześniejszą częstością rzutów, starszym wiekiem i krótszym czasem trwania choroby. Badanie podkreśla znaczenie indywidualnego podejścia do de-eskalacji leczenia, z uwzględnieniem wieku pacjenta i potencjalnych korzyści w stosunku do ryzyka. Alternatywną strategią dla pacjentów wysokiego ryzyka może być dawkowanie natalizumabu w wydłużonych odstępach czasowych.